El Grupo de Investigación de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica del IIS La Fe y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) avanza en la identificación de nuevas rutas de señalización y dianas terapéuticas que podrían ser potenciales tratamientos para enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (EH). Un estudio, realizado con el modelo nematodo Caenorhabditis elegans (C.elegans), ha permitido identificar varios componentes de una ruta de señalización hormonal (sulfotransferasas y sulfatasas) que activan un receptor nuclear (NHR-1) para producir cambios lipídicos (elongasas, desaturasas, etc) que modulan la homeostasis de proteínas. Muchos de estos componentes tienen homología con mamíferos, y a su vez, su actividad puede ser modulable por lo que son potenciales dianas farmacológicas para esta enfermedad.
Tal y como recoge el artículo ‘Changes in lipid metabolism driven by steroid signalling modulate proteostasis in C. elegans’, publicado en la revista EMBO Reports, investigadores e investigadoras del IIS La Fe y CIBERER, en colaboración con otras instituciones, han descubierto que la liberación de una señal hormonal, desde unas neuronas sensoriales del gusano C. elegans, denominadas ASJ, modula la actividad del receptor nuclear NHR-1, encargado de regular genes del metabolismo de los lípidos.
Otras enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) poseen componentes en común con la EH, en las cuales se producen agregados proteicos tóxicos que se derivan de un plegamiento incorrecto de las proteínas causantes de la enfermedad.
La autora de este trabajo, Ana Pilar Gómez, asegura que “la caracterización de los genes que modifican la enfermedad -acelerándola o retrasándola- es fundamental para conocer nuevas formas de combatir esta patología”. Por eso, el objetivo del laboratorio de Biología Molecular, Celular y Genómica, en colaboración con grupos de investigación como la Unidad Analítica y la Unidad de Biomarcadores y Medicina de Precisión (UBYMP) del IIS La Fe, entre otros, es identificar nuevas rutas de señalización y dianas terapéuticas que regulen la homeostasis de proteínas asociada a defectos de proteínas mal plegadas con tendencia a agregarse y que sean modulables por fármacos, como ha sido demostrado para el complejo enzimático AMPK el cual puede activarse por distintos fármacos como la metformina y el salicilato (Gómez-Escribano AP et al., 2020, Pharmacological research).
En este sentido, se ha observado que, en el gusano C. elegans, en cuyas células se reproducen algunos de los problemas que tienen las neuronas de los pacientes, la liberación de una señal hormonal que se distribuye a otros tejidos, modula la actividad del receptor nuclear NHR-1. Al alterar la expresión de los genes del metabolismo de las grasas hay un impacto sustancial sobre la agregación de proteínas con poliglutaminas (poliQs).
La enfermedad de Huntington
La EH es una patología de origen genético producido por una expansión de las repeticiones CAG (citosina, adenina y guanina) en el primer exón del gen HTT que codifica la proteína huntingtina. Cuando estas expansiones se repiten hasta en 36 ocasiones o más, los pacientes sufren una neurodegeneración que afecta, principalmente, al núcleo estriado y al córtex prefrontal.
Es una enfermedad minoritaria por su baja prevalencia y se caracteriza por un deterioro progresivo de las habilidades motoras y cognitivas, ya que provoca que las neuronas de estas regiones dejen de funcionar. Los pacientes que sufren esta patología manifiestan corea (movimientos involuntarios), descoordinación motora, desórdenes psiquiátricos y declive cognitivo.
En la actualidad no existe ningún tratamiento que frene o cure la enfermedad. Los trastornos del movimiento se abordan con con anticoreicos y los problemas psiquiátricos con antidepresivos corrientes. Los trabajos realizados por el grupo de investigación de Biomedicina Molecular, Celular y Genómica en modelos animales de EH y los estudios transversales de pacientes con la enfermedad, buscan identificar genes que aceleran o retrasan la aparición de los síntomas ya que su caracterización permitiría identificar nuevas rutas de modulación y potenciales dianas terapéuticas que restauren la homeostasis de proteínas con tendencia a agregarse, como el trabajo recientemente publicado.
Imagen: De izqda. a dcha., Ana Pilar Gómez, Rafael Vázquez, Marta Roca y José María Millán.
Referencia del artículo: Changes in lipid metabolism driven by steroid signalling modulate proteostasis in C. elegans. Ana P Gómez-Escribano, Carlos Mora-Martínez, Marta Roca, Denise S Walker, Joaquín Panadero, Maria D Sequedo, Ratni Saini, Hans-Joachim Knölker, Jose Blanca, Juan Burguera, Agustin Lahoz, Joaquin Cañizares, José M Millán, Nick O Burton, William R Schafer, Rafael P Vázquez-Manrique EMBO reports (2023) e55556 https://doi.org/10.15252/embr.202255556
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