La distrofia miotónica de tipo 1 es una enfermedad neuromuscular hereditaria caracterizada por la presencia de debilidad muscular, miotonía -contracción prolongada de los músculos, e incapacidad para relajarlos después- daños multiorgánicos y otros síntomas. Esta distrofia muscular, que afecta a aproximadamente una de cada 8 000 personas, sigue un patrón de herencia autosómico dominante (es suficiente que una de las dos copias del gen esté alterada para que la enfermedad se manifieste) y está causada por la repetición anómala de un fragmento de ADN en el gen DMPK. Las personas sanas suelen mostrar entre 5 y 34 repeticiones CTG en la región terminal del gen. Sin embargo, la expansión anormal de estas repeticiones CTG lleva a que cuando este se transcribe a ARN genere un ARN mensajero excesivamente largo que forma lazos y secuestra diversas proteínas, impidiendo que realicen su función habitual, lo que compromete el correcto funcionamiento de la célula.

Los investigadores han desarrollado una molécula pequeña, constituida por una molécula de unión al ARN y un agente citotóxico que fragmenta ácidos nucleicos, que reconoce la estructura formada por la expansión de repeticiones CUG en el ARN y la fragmenta, evitando que secuestre a otras proteínas.

El equipo ha probado la molécula, denominada cugamicina, en células derivadas de pacientes y en un modelo en ratón de la enfermedad. En ambos casos, los investigadores observaron que la cugamicina reconoce de forma específica las copias de ARN mensajero con una expansión patológica en el número de repeticiones y deja intactas las copias del gen funcionales. Esta es una ventaja sobre otra de las estrategias planteadas hasta el momento, los oligonucleótidos antisentido dirigidos a las repeticiones CUG, que no discriminan si las repeticiones corresponden a un fragmento de longitud no patológica o a un fragmento con expansiones de la repetición.

El tratamiento con cugamicina no solo recupera los patrones de expresión normales de las células afectadas sino que mejora significativamente (hasta en un 98%) los síntomas de la distrofia miotónica de tipo 1 en un modelo preclínico en ratón de la enfermedad, lo que podría suponer una prometedora estrategia terapéutica para los pacientes. “El hecho de que podemos mejorar los defectos musculares y genéticos en ratones DM1 con las moléculas que hemos hecho en el laboratorio es un paso significativo en el aprendizaje de cómo tratar esta enfermedad”, señala Alicia Angelbello, investigadora en el Instituto Scripps y primera autora del trabajo.

Los resultados del trabajo podrían tener relevancia clínica más allá de la distrofia miotónica de tipo 1 ya que muestran la viabilidad de identificar moléculas pequeñas dirigidas a actuar sobre ARNs con características concretas y utilizarlas con fines terapéuticos en enfermedades producidas por alteraciones en estos ARNs. De momento, los investigadores reconocen que aunque presentan un gran potencial, los resultados todavía son preliminares y deberán evaluarse los efectos a largo plazo antes de proceder a llevar a cabo ensayos clínicos en pacientes humanos.

“Los resultados sugieren que nuestra tecnología puede ser utilizada para tratar distrofia miotónica de tipo 1 y categorías similares de enfermedades hereditarias, sin efectos secundarios no deseados”, señala Disney. “Hay un gran potencial en tratar con fármacos el ARN de todas estas enfermedades”.

Referencia: Angelbello AJ, et al. Precise small-molecule cleavage of an r(CUG) repeat expansion in a myotonic dystrophy mouse model. Proc Nat Ac Sci. 2019. Doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1901484116

Fuente: Leading cause of muscular dystrophy in adults responds to new treatment. https://www.scripps.edu/news-and-events/press-room/2019/20190401-disney-muscular-dystrophy.html

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