Demuestran la acción protectora de una enzima frente a la esteatosis, obesidad y resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina participa en la fisiopatología de enfermedades relacionadas con la obesidad como la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad de hígado graso no alcohólica. Además, está asociada con un estado de inflamación crónica leve que contribuye significativamente a su desarrollo.

Las enzimas ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2) catalizan el primer paso en la biosíntesis de los prostanoides. COX-1 se expresa constitutivamente en diversos tejidos, mientras que la expresión de COX-2 es inducida por diferentes estímulos. Un trabajo reciente utilizó un ratón transgénico con sobreexpresión de COX-2 en las células del hígado (hCOX-2-Tg) en un modelo de resistencia a la insulina y de alteración de la homeostasis energética inducido por una dieta rica en grasa.

Los resultados mostraron que después de tratar los animales con dieta rica en grasa durante 12 semanas, el hígado de los ratones que expresaban COX-2 estaba protegido frente a la resistencia a la insulina, esteatosis o aumento de grasa en el hígado y obesidad, en parte debido a una mayor sensibilidad a la insulina, un aumento en la tolerancia a la glucosa, y de la relación adiponectina/leptina, adipoquinas implicadas en la inflamación del tejido adiposo.

Cuando los animales (hCOX-2-Tg) se trataron con DFU, inhibidor farmacológico de COX-2, los parámetros analizados se revertieron parcialmente hacia la situación de los animales controles.

El trabajo, publicado en la revista Diabetes, es fruto de la colaboración de los grupos de las investigadoras del CSIC Paloma Martín-Sanz y Ángela M. Valverde del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid), de Marta Casado Pinna del Instituto de Biomedicina de Valencia y de Daniel Francés del Instituto de Fisiología Experimental del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Rosario, Argentina.

Posible diana terapéutica

El análisis del tejido adiposo de los animales reveló hipertrofia de los adipocitos en los animales controles, sin embargo, los ratones hCOX-2-Tg presentaron una disminución en el área de los adipocitos, de los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres tanto hepáticos como plasmáticos, y de las citoquinas pro-inflamatorias.

Los ratones hCOX-2-Tg exhibieron también un incremento en el gasto energético, inducción de la termogénesis o generación de calor y de los niveles de expresión de genes implicados en el catabolismo de ácidos grasos, así como un aumento en la señalización de insulina hepática en comparación con los animales controles.

Resultados similares se obtuvieron en líneas celulares hepáticas murinas y humanas que sobre-expresan COX-2. Los datos demuestran que la expresión constitutiva de COX-2 en hepatocitos protege frente a la resistencia a la insulina hepática, la obesidad e inflamación en ratones hCOX-2-Tg sometidos a una dieta rica en grasa.

Estos resultados sugieren a COX-2 como una diana terapéutica potencial frente a la obesidad asociada a la disfunción metabólica, de tal manera que análogos estables de la prostaglandina E2, metabolito resultante de la acción de COX-2, podrían ser administrados para tratar la esteatosis o la Resistencia a la insulina y además sugieren precaución con el uso de inhibidores de COX en pacientes con obesidad, diabetes mellitus tipo 2 o enfermedad del hígado graso no alcohólico.

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Referencia bibliográfica:
Hepatic cyclooxygenase-2 expression protects against diet-induced steatosis, obesity, and insulin resistance. Diabetes. 2015 May;64(5):1522-31. doi: 10.2337/db14-0979. Epub 2014 Nov 24.PMID:25422106

Imagen: Ratones controles y hCOX-2-Tg se alimentaron con HFD ad libitum durante 12 semanas. Un grupo adicional de animales se trataron con el inhibidor de COX-2, DFU, cinco veces a la semana durante todo el tratamiento con HFD.