Investigadores del Clínic-IDIBAPS han coordinado un estudio que publica hoy la revista Nature Communicationsen el que describen un nuevo mecanismo de resistencia al tratamiento anti-HER2 en un subgrupo de pacientes con cáncer de mama HER2-positivo. Específicamente, los investigadores han observado que cuando las células de los tumores no mueren durante el tratamiento con terapia anti-HER2, cambian de forma global su biología y se transforman en tumores de otro perfil molecular, el cual podría ser sensible a otros tratamientos dirigidos.
El estudio lo ha coordinado Aleix Prat, jefe del Servicio de Oncología Médica del Clínic y del grupo de investigación Genómica traslacional y terapias dirigidas en tumores sólidos del IDIBAPS. La primera firmante del estudio es Fara Brasó-Maristany, investigadora del mismo grupo gracias a una beca post-doctoral de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). En el estudio, han participado también investigadores del grupo académico SOLTI.
El cáncer de mama es el tumor más frecuente en mujeres en todo el mundo. Se estima que 1 de cada 8 mujeres tendrán cáncer de mama a lo largo de su vida. Aunque la mortalidad por cáncer de mama ha bajado en los últimos años, gracias a la mejora de los tratamientos y los programas de cribado, sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en mujeres en España.
A nivel molecular, un 20% de los cánceres de mama expresa una proteína llamada HER2 y se denominan tumores HER2-positivos. Este tipo de tumores son muy agresivos. Ahora bien, "gracias a la quimioterapia y las terapias biológicas anti-HER2, el pronóstico de estas pacientes se ha visto modificado radicalmente en la última década", explica Aleix Prat. Sin embargo, no todos los pacientes responden al tratamiento y se necesitan estudios para entender por qué y para buscar nuevas estrategias terapéuticas.
En los últimos años, el cáncer de mama HER2-positivo se ha subdividido en 4 subtipos moleculares: Luminal A, Luminal B, HER2-enriquecido (HER2-E) y el Basal-like. Entre ellos, el subtipo HER2-enriquecido representa un 60% de los casos e identifica un grupo de pacientes con tumores altamente sensibles a las terapias anti-HER2. Ahora bien, un 20-30% de las pacientes con este subtipo de tumor no logran una respuesta completa después del tratamiento estándar. "Cuando esto sucede, sabemos que el riesgo de que el cáncer vuelva en forma de enfermedad avanzada es muy alto", explica Aleix Prat. Por lo tanto, este es el grupo de pacientes en que los investigadores se han focalizado.
En el estudio publicado en la revista Nature Communications, los investigadores han analizado molecularmente 96 muestras de tumores antes, durante y después del tratamiento con fármacos anti-HER2. "En lugar de empezar la investigación en el laboratorio, partimos de análisis moleculares en muestras de tumores de pacientes que no obtuvieron una respuesta completa al tratamiento. Posteriormente, utilizamos modelos celulares en el laboratorio para confirmar y entender mejor los hallazgos clínicos", explica Fara Brasó-Maristany.
Los resultados demuestran que las células de los tumores HER2-positivos y HER2-enriquecidos que no mueren después del tratamiento con fármacos anti-HER2, cambian su biología y, en una gran parte, dejan de ser HER2-enriquecidos y se convierten en tumores del subtipo Luminal A. "Observamos un cambio global y rápido en la biología de estas células, y este cambio de fenotipo las permite resistir a los tratamientos anti-HER2", señala Fara Brasó-Maristany.
Además, el estudio hace énfasis en dos aspectos importantes. Por un lado, el cambio de subtipo molecular o fenotipo parece ser reversible; es decir, si se detiene el tratamiento con fármacos anti-HER2, las células vuelven a su estado basal. Por otra parte, el cambio de subtipos a un fenotipo Luminal A, aunque denota un estado de resistencia, puede convertirse en una oportunidad para tratar estos tumores con fármacos que suelen ser activos en el fenotipo Luminal A, como la terapia endocrina o los nuevos fármacos inhibidores de la proteína CDK4/6, tal y como han demostrado los investigadores en los diferentes modelos preclínicos.
En conclusión, existe una población de pacientes con tumores HER2-positivos que, a pesar de los avances en los últimos años, necesita alternativas terapéuticas pronto. Esta población representa unos 1,300 pacientes al año en España. "El estudio traslacional publicado demuestra que sus tumores utilizan un cambio concreto de subtipos o fenotipo para hacerse resistentes a los tratamientos anti-HER2 y abre nuevas oportunidades para el diseño de nuevos estudios con nuevas alternativas terapéuticas", concluye Aleix Prat.
Referencia del estudio:
Phenotypic changes of HER2-positive breast cancer during and after dual HER2 blockade
Fara Brasó-Maristany, Gaia Griguolo, Tomás Pascual, Laia Paré, Paolo Nuciforo, Antonio Llombart-Cussac, Begoña Bermejo, Mafalda Oliveira, Serafín Morales, Noelia Martínez, Maria Vidal, Barbara Adamo, Olga Martínez, Sonia Pernas, Rafael López, Montserrat Muñoz, Núria Chic, Patricia Galván, Isabel Garau, Luis Manso, Jesús Alarcón, Eduardo Martínez, Sara Gregorio, Roger R. Gomis, Patricia Villagrasa, Javier Cortés, Eva Ciruelos, Aleix Prat.
Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-019-14111-3
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