Dr. Villaverde: 'Hemos diseñado estructuras que mimetizan los sistemas de secreción de hormonas del sistema endocrino'

El grupo de investigación del CIBER-BBN que lidera Antoni Villaverde en el en el Instituto de Biotecnología y Biomedicina de la Universidad Autónoma de Barcelona centra su trabajo en el diseño, producción y caracterización de proteínas funcionales y de materiales proteicos nanoestructutados, con aplicación en terapias dirigidas en cáncer metástatico, enfermedades raras y procesos inflamatorios, así como en medicina regenerativa. En esta entrevista, el Dr. Villaverde repasa los principales proyectos de investigación que actualmente desarrolla su equipo.

-¿Cuáles son las principales líneas de investigación de su grupo?

-El grupo que yo coordino lleva a cabo sus actividades alrededor de una tecnología pivotal, que es el diseño, producción y caracterización de proteínas funcionales y de materiales proteicos nanoestructutados. Ello se ejecuta a través de 4 líneas principales de investigación, lideradas por los 4 investigadores senior que integran el grupo. Neus Ferrer-Miralles genera materiales proteicos nanoestructurados como agentes terapéuticos antinflamatorios, inicialmente diseñados para medicina veterinaria, pero con claras implicaciones transversales. José Luis Corchero desarrolla nano y microestructuras proteicas como transportadores de fármacos en terapias dirigidas y nuevos fármacos para enfermedades raras. Esther Vázquez diseña y genera nanoconjugados basados en proteínas autoensamblables para la terapia dirigida del cáncer. Yo mismo dirijo una línea de investigación sobre fármacos proteicos autoensamblables y nanoestructurados, producidos en forma recombinante y basados en toxinas muy potentes, para terapia molecular dirigida de cáncer.

¿Cuáles son las principales aplicaciones de los materiales proteicos de nueva generación con los que trabajan?

-Esencialmente terapias dirigidas en cáncer metastático, enfermedades raras y procesos inflamatorios. Por otro lado, hemos dedicado esfuerzos y recursos al desarrollo de materiales proteicos con efectos mecano-estimuladores y biológicos combinados para medicina regenerativa. Ello ha permitido establecer nuevos principios tecnológicos que permiten generar, simultáneamente, varios tipos de señales durante el proceso de colonización y crecimiento celular en superficies poco ‘amables’.

Su equipo ha obtenido importantes avances en terapia génica no viral fundamentada en nanopartículas proteicas, ¿qué balance hace de esta línea de trabajo?

-De estos estudios preliminares aprendimos a generar proteínas autoensamblables en estructuras toroidales planares que actúan como ‘virus artificiales’, y en las que se pueden incorporar funciones de reconocimiento de receptor y de tráfico intracelular de manera dirigida. Estos nanodiscos son la base para nuestros proyectos actuales de entrega de fármacos en cáncer colorectal, de mama y también en linfoma. En particular, hemos generado toxinas recombinantes derivadas de plantas o de microrganismos, como la toxina diftérica, que producidas de forma recombinante y autosensambladas en nanopartículas que reconocen células madre metastáticas, son capaces de reducir focos metastáticos y tamaño de tumor primario en ausencia de toxicidad significativa. Estos materiales se pueden producir en un simple proceso de fabricación en sistemas biológicos, como se hace con la insulina humana, sin la necesidad de conjugaciones químicas ulteriores.

¿Qué proyectos de investigación tienen en marcha en el campo de nuevos sistemas de administración de fármacos basados en materiales nanoestructurados?

-Prácticamente todos nuestros proyectos se basan en la generación de materiales proteicos nanoestructurados con capacidades terapéuticas, producidos de forma recombinante. Quizás uno de los hallazgos más llamativos de nuestra investigación reciente es el diseño y adaptación de estructuras amiloideas no tóxicas producidas en bacterias que mimetizan los sistemas de secreción de hormonas proteicas del sistema endocrino humano. Dichas entidades, conocidas en biotecnología como cuerpos de inclusión, han sido adaptadas para la liberación lenta de factores antiinflamatorios o de nanopartículas proteicas dirigidas para una entrega tisular específica desde un lugar remoto de implantación.

Su grupo ha desarrollado proyectos orientados a la generación de nuevos fármacos para el tratamiento de enfermedades raras ¿podría detallarme algo más sobre estos proyectos?

-Sí, esta línea está dirigida por José Luis Corchero, que en colaboración con grupos del ICMAB, CSIC (Dres. Veciana y Ventosa), Hospital Vall d´Hebrón (Dres. Schwartz y Abasolo), PCB (Dra. Royo), todos CIBER-BBN, y la empresa Nanomol Technologies, exploran el uso de una plataforma basada en liposomas funcionalizados. Este nanovehículo liposomal protege y alarga la vida media del fármaco, reduce su posible toxicidad e inmunogenicidad, y le confiere un excelente perfil de especificidad y penetración celular, aumentando la eficacia terapéutica del mismo. Este nanovehículo está siendo explorado (desde el año 2007 en el contexto de diversos proyectos) para el diseño de nuevas nanomedicinas en las enfermedades raras de Fabry y Sanfilippo, y está protegido por patente PCT (PCT/EP2013/06364). Algunos de los resultados alcanzados ya han sido publicados. El desarrollo de esta plataforma se está realizando actualmente en el marco del proyecto europeo Smart-4-Fabry (H2020-NMBP-2016-2017, GA 720942), cuyo objetivo es realizar los estudios pre-clínicos necesarios para poner dicho nanovehículo a las puertas de las fases regulatorias clínicas.

Asimismo, han trabajado en este campo en nuevos fármacos orientados a procesos inflamatorios, ¿qué proyectos han desarrollado?

-Sí, esta línea está dirigida por Neus Ferrer-Miralles. En concreto hemos establecido una colaboración con el Instituto de Investigación y Tecnología Agroalimentarias (IRTA) a través de dos proyectos INIA con Anna Arís y Elena García-Fruitós. En estos proyectos estamos evaluando diversas formulaciones basadas en proteínas recombinantes terapéuticas nanoparticuladas. El objetivo de estas nanopartículas es la mejora del proceso inflamatorio desarrollado en las vacas lecheras durante el periodo de secado. En este periodo el tejido mamario recibe señales antagónicas en cuanto a la regeneración tisular y cursa con un proceso inflamatorio agudo que causa mucho malestar a los animales y puede comprometer el siguiente periodo lechero. Es además, un periodo en el que se establecen infecciones mamarias debido a la gran carga de proteínas de la leche acumulada en el tejido, así pues, de manera preventiva se están usando antibióticos de manera indiscriminada. Estas formulaciones pretenden pues mejorar la regeneración tisular y estimular el sistema inmune para poder hacer frente a los microorganismos patógenos, reduciendo el uso de antibióticos. Los resultados que se han obtenido indican que este tipo de formulaciones pueden estimular la regeneración del tejido mamario y el sistema inmune mediante administraciones intramamarias.

Otra de sus áreas de trabajo ha abordado el desarrollo de nanopartículas funcionales para terapias dirigidas en el cáncer de colon o el de mama…

-En estas líneas hemos disfrutado de proyectos colaborativos con Ramón Mangues, Ramón Eritja, Simó Schwartz y Miriam Royo, a través de varios proyectos FIS del ISCIII, de dos Maratones de TV3 y de varios proyectos MINECO. Aparte de varias publicaciones de alto nivel en este campo, cabe destacar la generación de tres patentes licenciadas y la creación de una spin-off, Nanoligent S.L., cuyo objetivo es llevar a la clínica un nanoconjugado específico de aplicación transversal en cáncer metastático, para terapia dirigida. Las pruebas de concepto, coordinadas por la Dra. Vázquez y en estrecha colaboración con el Prof. Mangues, han generado resultados espectaculares con la eliminación de metástasis establecidas y la prevención de su aparición, en modelos de cáncer colorectal. La empresa ha conseguido ya fondos públicos y privados y nuestra intención es empezar la fase clínica I próximamente.

El grupo coordina la Plataforma de Producción de Proteínas (PPP) integrada en la ICTS Nambiosis, ¿cómo valora los servicios que presta esta plataforma a los grupos de investigación?

-La PPP se generó en el seno del grupo, pero actualmente es una plataforma que ha ido ganando entidad y estructura propia, y que ha recibido la certificación ISO concedida por AENOR. Neus Ferrer-Miralles es la Directora científica y Paolo Saccardo el coordinador técnico. El objetivo de la actividad desarrollada por la PPP se basa en dar soporte a grupos CIBER en la producción y purificación de proteínas recombinantes dentro del campo de la nanomedicina. El hecho de que este servicio haya surgido en el seno de un grupo de investigación potente permite que los conocimientos y experiencia acumulados revierta directamente en las necesidades en este ámbito dentro del área de la nanomedicina en nuestro país. Así pues, con el ánimo de llegar a la sociedad, además del ámbito CIBER, también damos servicio a entidades públicas y privadas dedicadas a la investigación y a empresas farmacéuticas.

¿Qué ha supuesto para la trayectoria investigadora de su grupo el pertenecer a una estructura como el CIBER-BBN? ¿Cómo valora la colaboración con otros grupos del CIBER?

-La incorporación del grupo al CIBER-BBN desde sus inicios ha representado un claro y profundo impacto positivo en nuestras actividades, a nivel colaborativo, que ha enriquecido enormemente nuestras capacidades científicas y metodológicas y que ha permitido una actividad científica multidisciplinar, que de otro modo no sería posible. Desde los inicios del CIBER, llevamos a cabo actividades de colaboración puntuales con diversos grupos del CIBER, y hemos generado estructuras colaborativas más estables que permiten desarrollos científicos a medio-largo plazo. Entre estas últimas es necesario destacar la colaboración con el grupo del Dr. Mangues y las Dras. Isolda Casanova y Virtudes Céspedes, de los Profs. Veciana y Ventosa, y del grupo coordinado por el Prof. Abasolo.