Durante años los investigadores se han planteado si la acumulación de mutaciones somáticas en las células nerviosas que ocurre con la edad es un factor relevante en el envejecimiento y la neurodegeneración. Las células nerviosas diferenciadas no se dividen, por lo que cuando se produce una mutación en el ADN de una de ellas se trata de un suceso individual e independiente del resto de neuronas. La única forma de detectar estas mutaciones es secuenciar los genomas de las células individuales y compararlos entre sí, lo que hasta el momento ha sido una importante limitación técnica.
“Si las mutaciones en el ADN se acumulan en las neuronas y si son responsables de la pérdida de función que tiene lugar en el cerebro conforme envejecemos es una vieja cuestión,” señala Christopher A. Walsh, director del Departamento de Genética y Genómica en el Boston Children’s Hospital y director del trabajo. “No ha sido posible responder a esta pregunta antes porque no podíamos secuenciar el genoma de una célula individual y cada mutación acumulada es única para cada célula.”
Afortunadamente, el reciente desarrollo de las técnicas de secuenciación ha permitido poder obtener la secuencia de neuronas individuales y estimar la carga de las mutaciones somáticas, no heredadas así como su relación con el envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas.
Los investigadores analizaron la secuencia de un total de 161 neuronas individuales procedentes de muestras de cerebro postmortem. Imagen: Cerebro, cortesía de la Dra. Venissa Machado.
En el trabajo, los investigadores analizaron la secuencia de un total de 161 neuronas individuales procedentes de muestras de cerebro postmortem del biobanco del Instituto Nacional de Salud de EE.UU.
En primer lugar, el equipo analizó neuronas obtenidas de personas sanas de diversas edades, desde los cuatro hasta los 82 años. Las neuronas procedían de dos regiones cerebrales diferentes: el córtex prefrontal, región cerebral especialmente desarrollada en humanos e implicada en la pérdida cognitiva que se produce con la edad, y el giro dentado del hipocampo. Ésta última región está especialmente afectada en condiciones neurodegenerativas como el Alzhéimer y tiene como característica especial que es una de las pocas regiones del cerebro en las que se produce neurogénesis después del nacimiento.
A continuación, los investigadores analizaron 42 neuronas procedentes del córtex prefrontal de personas con enfermedades de envejecimiento acelerado, en las que los mecanismos de reparación del ADN están afectados y el deterioro cognitivo y neurodegeneración se producen de forma temprana.
Por último, una vez obtenidas, las secuencias de las células individuales, los investigadores desarrollaron un método computacional que permitia discriminar las mutaciones reales presentes en el ADN de artefactos ocurridos durante el experimento.
Al analizar la acumulación de mutaciones en las neuronas respecto a la edad, el equipo observó que el número de mutaciones somáticas aumenta con la edad tanto en el córtex prefrontal como en el giro dentado del hipocampo. Además, las neuronas de los individuos con mecanismos de reparación del ADN no funcionales que envejecen de forma acelerada mostraban una acumulación mayor de mutaciones.
El equipo detectó tres patrones mutacionales diferentes en los genomas de las células nerviosas. El primero de ellos actuaba como un reloj molecular y reflejaba la acumulación de mutaciones con la edad, de forma independiente a la región cerebral o estado de salud. El segundo de los patrones mutacionales, predominante en el giro dentado, mostraba relación con la edad de la persona en esta región cerebral pero no en el córtex prefrontal. Esto hizo pensar a los investigadores que este patrón es fruto de mecanismos biológicos diferentes en ambas regiones, como por ejemplo la neurogénesis. La tercera firma molecular se caracteriza por cambios en el ADN asociados a daños oxidativos y defectos en la reparación del ADN y se presenta con mayor frecuencia en las neuronas de pacientes con enfermedades de envejecimiento acelerado.
Los resultados del trabajo son el principio de un proyecto más ambicioso. En la actualidad, los investigadores planean analizar la acumulación de mutaciones en otras regiones cerebrales o tejidos, con el objetivo de mejorar el conocimiento sobre las enfermedades relacionadas con la edad o el déficit cognitivo.
Referencia: Lodato MA, et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons. Science. 2017 Dec 7. doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aao4426
Fuente: Mutations accumulate in our brain cells as we age. Do they explain cognitive loss? https://vector.childrenshospital.org/2017/12/age-related-neuronal-mutations-genosenium/
Imagen: Las células nerviosas diferenciadas no se dividen, por lo que cuando se produce una mutación en el ADN de una de ellas se trata de un suceso individual e independiente del resto de neuronas. Imagen: Neuronas. Cortesía de la Dra. Venissa Machado.
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