El Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico de Valéncia, está desarrollando en la actualidad, desde el Área de Oncología, diversas líneas de estudio dirigidas a caracterizar los diferentes tipos y modalidades de tumores y avanzar en una medicina de precisión que garantice tratamientos cada vez más personalizados para el paciente, administrando los más selectivos y eficaces y con los mínimos efectos secundarios.
La medicina de precisión ha revolucionado el tratamiento de la oncología en los últimos años. Desde hace décadas se conoce la diversidad y heterogeneidad biológica de los tumores: cada tumor se rige por unas alteraciones moleculares y un ambiente propio y específico de cada persona.
Los diferentes proyectos de investigación que desarrolla INCLIVA en este ámbito tienen como objetivo común profundizar en el conocimiento de los procesos cancerosos, las modalidades de tumores, las causas de resistencia a algunas terapias y el estudio del sistema inmune y del tejido adyacente al tumor, con el fin de encontrar nuevos marcadores diagnósticos y tratamientos, como los basados en la inmunoterapia –que provocan la respuesta del propio sistema inmune del paciente para que sea capaz de reconocer el tumor y destruirlo-, como alternativa a terapias más agresivas. Para ello, se están incorporando técnicas de secuenciación molecular de nueva generación en el diagnóstico y nuevas tecnologías en la evaluación de la respuesta al tratamiento, como la Inteligencia Artificial para la valoración de los estudios de imagen o la biopsia líquida, que ayudan a evaluar la evolución de manera más precisa evitando la realización de exploraciones innecesarias.
El Área de Oncología de INCLIVA integra 10 grupos de investigación consolidados vinculados a diferentes servicios clínicos del Hospital Clínico -Oncología Médica; Hematología y Hemoterapia; y Anatomía patológica-, y al Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de València, que desarrollan su actividad en estrecha colaboración con otros grupos nacionales e internacionales. Estos grupos son los Grupos de Investigación de Tumores del Sistema Nervioso Central; Biología en Cáncer de Mama; Cáncer Colorrectal y Nuevos Desarrollos Terapéuticos en Tumores Sólidos; Cáncer Cutáneo; Histopatología e Ingeniería Tisular; Imagen Molecular y Metabolómica; Neoplasias de Línea Mieloide; Síndromes Linfoproliferativos; Trasplante Hematopoyético; e Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos.
Entre otros proyectos, se pueden destacar los del Grupo de Investigación de Biología en Cáncer de Mama, coordinado por las doctoras Ana Lluch y Pilar Eroles, dirigidos a conocer mejor las causas de resistencia a las terapias actuales, el sistema inmune y el tejido adyacente al tumor que le proporciona soporte, con el fin de diseñar nuevas estrategias de tratamiento y reducir toxicidades. En las pacientes con el subtipo de cáncer de mama llamado HER2+ (20% de los cánceres de mama) los tratamientos actuales con quimioterapia y terapia molecular (anti-HER2) previos a la cirugía (terapia neoadyuvante) no dan el resultado deseado en un 40%-50% de las pacientes. Las recaídas en forma de metástasis en órganos distintos al tumor primario son de difícil tratamiento, por lo que identificar las pacientes con este riesgo y desarrollar terapias para reducir el riesgo es fundamental.
El Grupo de Investigación en Cáncer Colorrectal y Nuevos Desarrollos Terapéuticos en Tumores Sólidos, liderado por el Dr. Andrés Cervantes, director científico de INCLIVA, está trabajando en diversos proyectos de medicina de precisión en cáncer, como los de análisis de la enfermedad residual mediante la biopsia líquida en tumores sólidos y de microambiente e imagen digital en cáncer de colon. En 2021, ha iniciado una fructífera colaboración con Quibim, spin off especializada en imagen médica, para trabajar en el campo de radiomics, análisis digital de la imagen en tumores sólidos.
El Grupo de Investigación en Cáncer Cutáneo, bajo la dirección del Dr. José Carlos Monteagudo, tiene como objetivo estudiar los perfiles de metilación del ADN y analizar el patrón de expresión de miARNs de tumores melanocíticos ambiguos, también llamados de potencial maligno incierto. Estos tumores cutáneos no se pueden clasificar satisfactoriamente con las técnicas diagnósticas actuales, por lo que es esencial encontrar nuevos criterios que permitan diagnosticarlos correctamente para adecuar las pruebas complementarias y los tratamientos a la agresividad del tumor de cada paciente, utilizando para ello enfoques basados en inteligencia artificial y con colaboración internacional.
Bajo la dirección de los doctores Rosa Noguera y Samuel Navarro, el Grupo de Investigación Traslacional de Tumores Sólidos Pediátricos, que estudia, principalmente, tumores pediátricos sólidos de baja frecuencia, está trabajando en la búsqueda de nuevos biomarcadores diagnósticos y dianas terapéuticas relacionados con la física del cáncer utilizando el análisis digital microscópico y técnicas genéticas de alta resolución.
El Grupo de Investigación en Imagen Molecular y Metabolómica, coordinado por el Dr. Daniel Montelón, estudia las alteraciones metabólicas características de los procesos cancerosos, en las que intervienen las células cancerosas, que modifican y reprograman su metabolismo para mantener un crecimiento rápido y descontrolado; el entorno de las mismas o espacio extratumoral y la red de nuevos vasos sanguíneos que el tumor necesita para nutrirse. Las investigaciones se encaminan a encontrar marcadores que permitan una mejor selección de terapias e identificar nuevas dianas terapéuticas basadas en el metabolismo canceroso.
Los Grupos de Investigación en Síndromes Linfoproliferativos, Trasplante Hematopoyético y Neoplasias de Línea Mieloide, coordinados por los doctores Mª José Terol, Carlos Solano y Mar Tormo, respectivamente, están desarrollando diversos proyectos en estrecha colaboración con grupos nacionales e internacionales, con el fin de avanzar en medicina personalizada, con tratamientos específicos para combatir el linfoma, del que existen 80 subtipos diferentes, con un 30%-40% de los pacientes que muestran resistencia al tratamiento y requieren de nuevas opciones terapéuticas. Entre ellas destaca la introducción de la terapia biológica CART, para pacientes con algunos tipos de linfoma y leucemias que no han respondido a otros tratamientos y que se consideraban incurables hasta el momento y que consiste en extraer linfocitos T del propio paciente e introducirles un gen en el núcleo con la ayuda de un virus modificado: esta modificación genética hace que los linfocitos del paciente expresen en su superficie un nuevo receptor capaz de reconocer un antígeno específico del tumor y combatirlo de manera efectiva. Una parte importante de la investigación clínica de este grupo se desarrolla a través de ensayos clínicos con nuevas modalidades de tratamiento, como la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales más complejos y conjugados -capaces de hacer que el tumor sea reconocido por el propio sistema inmune del paciente y destruirlo, sin la utilización de la quimioterapia- y los anticuerpos biespecíficos -capaces de unirse a la célula tumoral, marcarla y acercar al linfocito T que posteriormente se encargará de destruirla-. Además, se están incorporando las técnicas de secuenciación molecular de nueva generación en el diagnóstico de este tipo de tumor, así como nuevas tecnologías en la evaluación de la respuesta al tratamiento, como la Inteligencia Artificial a la valoración de los estudios de imagen realizados de manera rutinaria en el estudio de extensión de estos pacientes o la biopsia líquida, que ayudan a evaluar la evolución de manera más precisa evitando la realización de exploraciones innecesarias.
La Unidad de Ensayos Clínicos Fase I de Oncología
El papel de la Unidad de Ensayos Clínicos Fase I (los que se realizan por primera vez en humanos) de Oncología de INCLIVA, en colaboración estrecha con la Unidad de Medicina de Precisión, es clave en el avance en la medicina de precisión.
Esta Unidad ha realizado 98 ensayos en 587 pacientes, que han concluido en contratos con 30 empresas farmacéuticas, en sus primeros diecisiete años de existencia. Los ensayos realizados durante todo este tiempo han contribuido a importantes avances farmacológicos, mejorando la eficacia del tratamiento de diferentes tipos de cáncer, como mama, páncreas y pulmón.
En la actualidad hay 50 ensayos activos, que se están desarrollando en colaboración con 90 pacientes en tratamiento oncológico y se tiene contrato con 17 empresas farmacéuticas. En la Unidad de Ensayos Clínicos Fase I de Oncología trabajan 10 investigadores principales, 7 investigadores colaboradores, 6 enfermeras de investigación, 2 farmacéuticos, 4 data manager y 3 administrativos.
Esta Unidad, creada en 2004, es pionera en España en este campo: es una de las tres unidades que existen en nuestro país (las otras están en el Hospital Virgen de las Nieves de Sevilla y en el Vall d’Hebron de Barcelona) y la única en la Comunidad Valenciana. Además, se ha convertido en un referente internacional en investigación oncológica y colabora activamente con compañías líderes farmacéuticas de biotecnología y con los mejores hospitales del mundo en el tratamiento contra el cáncer, como el Hospital General de Massachussets en Boston; MD Anderson de Houston; el Hospital Vall d’Hebrón en Barcelona; y la Universidad de Colorado.
INCLIVA suma colaborando en investigación
El trabajo de investigación de INCLIVA se desarrolla en red y a través de su colaboración y participación en plataformas con otros institutos de investigación, centros hospitalarios y entidades que desarrollan su actividad en el ámbito de la oncología.
La mayoría de los investigadores de oncología de INCLIVA forman parte de CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red de Oncología) del Instituto de Salud Carlos III. INCLIVA participa, además, en la estrategia IMPACT (Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y Tecnología) -a través de los programas de Medicina Genómica y de Ciencia de Datos- dirigida a potenciar la generación y transferencia de conocimiento de la más alta calidad en el Sistema Nacional de Salud, asegurando la excelencia científico-técnica, la equidad y la eficiencia en la utilización de los recursos disponibles para la implantación de la medicina de precisión.
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