Juan Carlos García-Pagán: 'Trabajamos en un proyecto para identificar nuevas dianas terapéuticas en la hipertensión portal idiopática, evaluando mediante transcriptómica muestras de biopsias hepáticas'

Las enfermedades vasculares hepáticas comprenden un grupo relativamente amplio de enfermedades poco frecuentes (todas ellas cumplen los criterios de la OMS que definen enfermedad rara <5 pacientes por 10.000 habitantes). Sin embargo, la prevalencia exacta de las enfermedades vasculares hepáticas no es bien conocida y ello viene dado en gran parte porque su diagnóstico usualmente supone un reto para el clínico y frecuentemente se diagnostican tarde o son erróneamente confundidas con otras enfermedades hepáticas crónicas. Juan Carlos García-Pagán, investigador del CIBEREHD del Grupo Hemodinámica Hepática e Hipertensión Portal en el Hospital Clínic de Barcelona, aborda en esta entrevista las principales líneas de trabajo que su equipo viene desarrollando en este campo.

-¿Cuál es la prevalencia de las patologías vasculares del hígado en España y qué carga socio-económico-sanitaria suponen?

- En nuestro país, desde finales de 2011 y auspiciado por la Asociación Española del Hígado y el CIBEREHD, se puso en marcha un registro español de enfermedades vasculares hepáticas (REHEVASC) al que se invitó a participar a todos los centros sanitarios españoles y que esperamos nos dé una idea más exacta de la prevalencia de estas enfermedades. A pesar de su relativa baja frecuencia, el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes usualmente va asociado a un gran consumo de recursos en gran parte por su dificultad diagnóstica y por las técnicas que se requieren para su seguimiento y tratamiento.

-¿Cuáles considera que son los retos más acuciantes para la investigación en el campo de las enfermedades vasculares hepáticas?

-En el término enfermedades vasculares hepáticas englobamos diferentes entidades y por ello los retos pueden ser diferentes de unas a otras. No obstante, podríamos generalizar que los retos más importantes son mejorar nuestras herramientas diagnósticas, de estadiaje de la gravedad de las mismas, y fundamentalmente establecer tratamientos específicos que puedan evitar su progresión. Actualmente, como el desarrollo de hipertensión portal y sus complicaciones son las manifestaciones más frecuentes de estas enfermedades, en la mayoría de ocasiones los tratamientos utilizados son sintomáticos de las complicaciones de la hipertensión portal.

-Recientemente se han publicado las Guías Clínicas sobre las enfermedades vasculares hepáticas de la Sociedad Catalana de Digestología y de la Asociación Española para el Estudio del Hígado, ¿qué novedades aporta esta publicación?

-En las guías se revisa ampliamente lo que conocemos sobre las enfermedades vasculares hepáticas. Son el esfuerzo de muchos días y reuniones de trabajo de un grupo multidisciplinar de médicos de nuestro país que tienen un interés especial en las mismas, en el que se intentó llegar a un consenso sobre la fisiopatología, las técnicas diagnósticas de elección y se revisaron las diferentes estrategias terapéuticas y las evidencias que existen para su aplicación.

-¿Qué importancia está teniendo la publicación de Guías de Práctica Clínica para el manejo de las patologías en este campo?

-La publicación de las guías clínicas está facilitando de forma clara que los facultativos piensen mucho más en estas enfermedades y que el manejo de los mismos, tanto en su diagnóstico como en su tratamiento, sea mucho más homogéneo.

-Usted también ha presidido el panel de expertos que participaron en la elaboración de la Guía de práctica clínica de Enfermedades Vasculares Hepáticas de la EASL, ¿qué papel están jugando los investigadores del CIBEREHD en la elaboración de este tipo de publicaciones tanto a nivel nacional como en el ámbito internacional?

-La mayoría de los facultativos que colaboraron en la elaboración de la guía clínica nacional pertenecen a diferentes grupos del CIBEREHD. Así, el papel que juegan los investigadores del CIBEREHD es fundamental. Además, el apoyo que el CIBEREHD conjuntamente con la AEEH están dando al registro nacional de enfermedades vasculares hepáticas (REHEVASC) ha hecho posible la identificación de un número relativamente importante de estos pacientes, lo que se ha traducido en la posibilidad de realizar publicaciones sobre estas enfermedades con impacto internacional aumentando de forma notable el peso de los investigadores españoles en este campo a nivel internacional. Probablemente esta fuera una de las razones por las que la EASL me eligió para presidir el panel de expertos europeos que elaboraron las guías internacionales de estas enfermedades.

-¿La publicación de estas guías va acompañada de un avance o de un incremento de la producción científica en este campo?

-Es pronto aún para detectar un posible impacto de la publicación de las guías españolas en este sentido. Sí debo decir, no obstante, que en nuestro centro hemos notado un claro aumento en el número de consultas y derivaciones para casos complejos de pacientes con diferentes enfermedades vasculares hepáticas. Lo que sí es cierto es que en los últimos 10 años, el número de publicaciones nacionales e internacionales que hacen referencia a las enfermedades vasculares hepáticas, así como el número de charlas dedicadas a estas en los congresos de las sociedades nacionales e internacionales de hepatología, han aumentado de forma espectacular. Ello ha sido probablemente lo que ha llevado a las diferentes sociedades plantearse la necesidad de la elaboración de la guías de práctica clínica.

-¿Cómo están contribuyendo los avances en la investigación a la reducción de la mortalidad por las complicaciones derivadas de las enfermedades vasculares hepáticas?

-Es evidente que esto ha sido así. Por ejemplo, en el síndrome de Budd-Chiari, una de las más graves enfermedades vasculares hepáticas, la mortalidad ha disminuido de ser más del 80% al año hace 20 años a ser en la actualidad inferior al 20% a los 5 años. En este cambio ha contribuido de forma clara el reconocimiento de la existencia prácticamente universal de una enfermedad trombofílica subyacente, la colaboración con los hematólogos y especialistas en hemostasia y la utilización del TIPS en su tratamiento. De igual forma, en la trombosis venosa del eje esplenoportal, los avances en las técnicas diagnósticas de imagen, la estrategia terapéutica con el uso precoz de anticoagulantes, la vigilancia y la profilaxis de la hemorragia por varices entre otras actuaciones, han mejorado notablemente el pronóstico y mejorado la calidad de vida de estos pacientes.

-¿Cuáles considera que han sido las principales aportaciones de las investigaciones que lidera en la línea de investigación de enfermedades vasculares hepáticas?

-En el campo de las enfermedades vasculares hepáticas nuestro grupo ha hecho aportaciones de gran relevancia en la sistematización del diagnóstico síndrómico y etiológico, en el estadiaje de los enfermos con trombosis vasculares esplácnicas (Síndrome de Budd-Chiari y la trombosis venosa portal) y en el uso de los anticoagulantes de forma precoz en estas enfermedades.

Nuestro grupo ha sido también pionero en la utilización del TIPS en el tratamiento del síndrome de Budd-Chiari demostrando claramente que su uso aumenta la supervivencia de estos pacientes.

Por otro lado, nuestros estudios sobre el papel de la elastografía, el cateterismo de venas hepáticas y el análisis metabolómico del suero en el diagnóstico de pacientes con hipertensión portal idiopática han permitido un mayor reconocimiento de esta enfermedad y han permitido además un reconocimiento del alto riesgo de estos pacientes de presentar trombosis venosa portal. En la actualidad, estamos involucrados en un proyecto para identificar nuevas dianas terapéuticas en esta enfermad evaluando mediante transcriptómica muestras de biopsias hepáticas de estos pacientes.

-Originalmente su grupo se ha dedicado al estudio de en la fisiopatología de la hipertensión portal en la cirrosis y a la evaluación, diagnóstico y tratamiento de la hipertensión portal y la hemorragia variceal en la cirrosis, ¿qué resultados están obteniendo del trabajo en este campo?

-A pesar de que en los últimos años hemos dedicado un gran esfuerzo a las enfermedades vasculares hepáticas, nuestro grupo ha continuado desarrollando diferentes líneas de investigación en relación a la cirrosis y a una de sus complicaciones más graves: la hemorragia por varices esofagogástricas. A nivel experimental uno de nuestros últimos trabajos realizados en el modelo de cirrosis hepática ha mostrado como el tratamiento anticoagulante tanto con heparina como con Rivaroxaban ® (anticoagulante de acción directa) es capaz de reducir la hipertensión portal y mejorar las alteraciones arquitecturales hepáticas y disminuir los fenómenos de microtrombosis a nivel de la microvasculatura hepática. Este estudio, entre otros, es la base racional del actual estudio multicéntrico español financiado por el ISCIII que está investigando el posible papel de Rivaroxaban en el tratamiento de la cirrosis hepática. Nuestro grupo fue pionero evaluando el potencial papel de los antioxidantes en la cirrosis pudiendo observar como la utilización de diferentes estrategias antioxidantes son capaces de mejorar esta enfermedad. En este sentido recientemente hemos podido demostrar a nivel preclínico cómo el antioxidante primordialmente mitocondrial Mitoquinona mejora la fibrosis hepática y la hipertensión portal en modelos experimentales de cirrosis. En la parte clínica nuestro grupo ha sido pionero en la introducción de la utilización del TIPS precoz como tratamiento de los pacientes con cirrosis que presentan una hemorragia variceal con un elevado riesgo de que fracase el tratamiento convencional con beta-bloqueantes más ligadura. Esta actitud ha demostrado lograr mejorar la supervivencia de estos pacientes especialmente en los que presentan un mayor deterioro de la función hepática. Recientemente nuestro grupo ha liderado un estudio observacional multicéntrico incluyendo un amplio grupo de pacientes en el que se han confirmado estos resultados apoyando la necesidad de implantar este tratamiento de forma amplia en nuestra sociedad.

Imagen: Juan Carlos García-Pagán, investigador del CIBEREHD del Grupo Hemodinámica Hepática e Hipertensión Portal en el Hospital Clínic de Barcelona