La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2G redefinida por una nueva mutación en LRSAM1

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la neuropatía hereditaria más frecuente, con una prevalencia en Cantabria de 28 casos por 100.000 habitantes (Combarros et al, Acta Neurol Scand 1987; 75: 9-12). Bajo el acrónimo de CMT2 se incluyen las formas axonales con herencia autosómica dominante. El Grupo de Enfermedades Neurodegenerativas IDIVAL, con base en el Servicio de Neurología del Hospital universitario Marques de Valdecilla, en 1986 describió el estudio clínico, neurofisiológico y neuropatológico de una extensa estirpe cántabra, que permitió definir el fenotipo como una neuronopatía lumbosacra sensitivo-motora con degeneración axonal dependiente de la distancia (fenómeno de dying-back) (Berciano et al, Brain 1986; 109: 897-914). Clínicamente se manifiesta por pie cavo, y síndrome de atrofia muscular peroneal de grado variable.

Casi dos décadas después, en colaboración con el Grupo de Neurogenética de la Universidad de Amberes (Bélgica) y mediante análisis de ligamiento, el locus de la enfermedad se localizó en cr12q12-q13.3 (Nelis et al, J Med Genet 2004; 41: 193-7), entrando en OMIM con el número de catálogo 608591. En los años siguientes se refinó la localización, e infructuosamente se abordó el estudio de genes candidatos (Peeters K, Doctoral thesis, Antwerp University, Belgium, 2014).

En el último quinquenio el mencionado Grupo ha procedido a efectuar una re-evaluación clínica en los miembros disponibles de la tercera y cuarta generación. El Dr. Antonio García (Servicio de Neurofisiorlogía Clínica del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla) repitió estudios electrofisiológicos protocolizados según los requerimientos de la escala CMTNS (Shy et al, Neurology 2005; 64: 1209-1214); y la Dra Elena Gallardo (Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla) efectuó examen RM de la musculatura de las piernas, con el protocolo que ella misma había introducido en el estudio de CMT1A con duplicación (Gallardo et al, Brain 2006; 129: 426-37). Llegados a este punto, se estableció que en CMT2G hay penetrancia incompleta, un fenómeno muy raro en cualquier otro síndrome de CMT, lo cual dificulta enormemente cualquier estudio de ligamiento. En todo caso, la RM muscular ha sido un excelente biomarcador, al detectar una evidente y constante atrofia grasa de la musculatura intrínseca de los pies y en menor grado de los músculos del compartimiento posterior superficial de las piernas. Valorada conjuntamente la semiología clínica, neurofisiologica y de RM muscular pudimos discriminar sujetos afectos, portadores potenciales de una mutación patogénica subclínica (penetrancia incompleta), y sujetos en riesgo pero sanos.

Con una mejor definición fenotípica, el paso siguiente fue retomar el análisis de ligamiento genético para después ir a la “caza” de una mutación patogénica. El nuevo locus quedó redefinido en la región cr9q31.3-q34.2. Haciendo uso de técnicas de secuenciación de alto rendimiento, se identificó una nueva mutación patogénica en LRSAM1, p.Cyst694Tyr, que codifica para el enzima ligasa de la proteína ubiquitina E3. Otras mutaciones puntiformes de este gen se han asociado con CMT2P. En los linfoblastos de pacientes, la mutación no influyó en los niveles de LRSAM1 ni en los de su diana ubiquitinizada TSG101. La mutación se asocia, en cambio, con varias modificaciones transcripcionales incluyendo un aumento (up-regulation) de otras ligasas, NEDD4L y TNFRSF21 (Peeters et al, Ann Neurol 2016 Sep 30. doi: 10.1002/ana.24775. [Epub ahead of print]; PMID: 27686364).

Nuestro trabajo concluye que la CMT2G es causada por una mutación de sentido erróneo de LRSAM1, por lo que debería ser reclasificada como CMT2P. La RM de la musculatura de las piernas puede ser utilizada para detectar signos mínimos de la enfermedad. El análisis transcriptómico en las células de varios pacientes ha permitido identificar nuevos factores asociados a la disfunción de LRSAM1, que ofrecen nuevas dianas terapéuticas compartidas con la esclerosis lateral amiotrófica y la enfermedad de Alzheimer.

Peeters K, Palaima P, Pelayo-Negro AL, García A, Gallardo E, García-Barredo R, Mateiu L, Baets J, Menten B, De Vriendt E, De Jonghe P, Timmerman V, Infante J, Berciano J, Jordanova A. Charcot-Marie-Tooth disease type 2G redefined by a novel mutation in LRSAM1. Ann Neurol. 2016 Sep 30. doi: 10.1002/ana.24775.