El cáncer es una enfermedad genética causada por cambios en los genes que controlan el funcionamiento de las células, en especial, el crecimiento y la división celular. Los cambios genéticos que causan cáncer pueden heredarse de padres a hijos o pueden deberse a errores en la división de las células o al daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) causado por algunas exposiciones ambientales. El cáncer en cada persona tiene una combinación única de cambios genéticos y conforme va creciendo van sumándose cambios adicionales. Estos cambios genéticos, a su vez, son distintos en células diferentes dentro de cada tumor.
Se llama cáncer de mama al tumor maligno que se origina en el tejido de la glándula mamaria, es decir, cuando las células tumorales proceden del tejido glandular de la mama y tienen capacidad de invadir los tejidos sanos de alrededor y de alcanzar órganos alejados e implantarse en ellos.
El cáncer de mama es el segundo tumor más frecuente en mujeres, tanto en países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo, después del cáncer de piel no melanoma, aunque en un porcentaje muy pequeño, los hombres también pueden padecerlo. En España se diagnostican unos 26.000 casos al año, representando casi el 30% de todos los tumores del sexo femenino en el país. La mayoría de los casos se diagnostican a edades alrededor de entre los 35 y los 80 años, con un máximo entre los 45 y los 65. Se estima que el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de la vida es de, aproximadamente, 1 de cada 8 mujeres.
El pasado 28 de septiembre la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) aprobó abemaciclib (comercializado con el nombre de Verzenio™) como tratamiento en mujeres con cáncer de mama avanzado o metastático con receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (REH2)- negativo y receptor hormonal (RH)-positivo, cuya enfermedad ha progresado tras tratamiento hormonal. Esta aprobación contemplaría dos indicaciones para este tipo de cáncer: por una parte, el uso independiente de abemaciclib para mujeres y hombres que previamente hayan recibido terapia hormonal y quimioterapia después de sufrir metástasis y, por otra, el uso combinado de este medicamento con fulvestrant (Faslodex®) en mujeres en tratamiento hormonal que sufren progresión de la enfermedad.
Más del 70% de pacientes con cáncer de mama metastático presentan RH-positivo y son candidatos a recibir terapia endocrina, pero este beneficio disminuye conforme el organismo va desarrollando resistencia a la misma. El mecanismo molecular que regula la resistencia y el crecimiento oncogénico converge en el ciclo celular. Estudios preclínicos han revelado que la proliferación inducida por el receptor de estrógenos (RE) requiere de ciclina D, que se expresa de forma elevada en más del 50% de pacientes con cáncer de mama. La ciclina D1 es una diana transcripcional del receptor de estrógenos y se sobreexpresa en aproximadamente la mitad de los cánceres de mama. Las ciclinas de la clase D (D1, D2 y D3) son catalizadores de las ciclinas dependientes de quinasa 4 y 6 (CDK4 y 6), dos moléculas con un papel fundamental en el ciclo celular y cuya sobreactivación puede atenuar la senescencia y promover la progresión del ciclo. La inhibición directa de CDK4 y 6 interrumpe esta vía y disminuye el crecimiento celular del cáncer de mama. Preclínicamente, la inhibición durante un corto periodo de tiempo de CDK 4 y 6 induce la parada de la célula en la fase G1 del ciclo celular de forma temporal, cesando al finalizar la inhibición. Si la inhibición de CDK 4 y 6 es continua, se ha demostrado la detención sostenida del crecimiento y el inicio de la apoptosis o senescencia celular.
Abemaciclib es un inhibidor biodisponible por vía oral de las CDK4 y 6, ejerciendo así el control de la división celular. Este medicamento es estructuralmente distinto a otros inhibidores de CDK 4 y 6 como ribociclib y palbociclib y es 14 veces más potente frente a las ciclinas D1/CDK4 y D3/CDK6 en ensayos enzimátimos. Previene la fosforilación de las CDK 4 y 6 de la proteína del supresor de tumores retinoblastoma (Rb), y de esta forma induce la detención del ciclo celular en la fase G1 impidiendo el crecimiento celular. La evaluación preclínica demostró la actividad antitumoral de abemaciclib en modelos de xenotrasplantes de cáncer de mama humano.
Las CDK 4 y 6 han mostrado actividad en cáncer de mama RE-positivo a nivel preclínico y en ensayos clínicos. Su actividad sinérgica fue la base para el diseño de ensayos clínicos en este tipo de cáncer de mama. Actualmente se conocen 3 inhibidores de CDK 4 y CDK 6 altamente selectivos en investigación clínica: palbociclib (Ibrance ®), ribociclib (Kisqali®) y abemaciclib (Verzenio™) que han sido aprobados por la FDA para ciertas mujeres con cáncer de mama metastático. Este tipo de medicamentos han demostrado una sustancial mejora en la cantidad de tiempo de vida de los pacientes sin que su enfermedad empeore. La diferencia entre abemaciclib y el resto de inhibidores CDK 4 y 6 es su uso como tratamiento independiente como se explica a continuación.
En la imagen se observa la estructura cristalina tridimensional obtenida por difracción de rayos X de la ciclina dependiente de quinasa 6 humana y de abemaciclib. Se pueden apreciar diferentes componentes proteicos (átomos de hidrógeno, iones y moléculas de agua entre otros). Imagen: 5L2S Protein Data Bank.
La aprobación de Abemaciclib por la FDA, se ha basado en los resultados de dos ensayos clínicos promovidos por Eli Lilly and Company.
Este ensayo se realizó para evaluar la seguridad y eficacia de la monoterapia con abemaciclib en mujeres con cáncer de pecho metastático RH-positivo y REH2- negativo cuya enfermedad había progresado o tras haber recibido terapia endocrina y quimioterapia.
El estudio consistía en un solo brazo de tratamiento experimental en el que se les administraba a los pacientes 200 mg de abemaciclib vía oral cada 12 horas hasta la progresión de la enfermedad. Se reclutaron un total de 132 pacientes de edades comprendidas entre los 36 y 89 años que tenían una media de 3 líneas de terapia previa para la enfermedad avanzada, incluyendo una media de 2 líneas de quimioterapia para la enfermedad avanzada. El objetivo principal del ensayo fue valorar la tasa de respuesta objetiva al tratamiento al menos de forma parcial, siendo de 19,7 %, con una duración media de respuesta de 8.6 meses y un tasa de beneficio clínico de 42.4%, considerando los pacientes con respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable durante un mínimo de 6 meses. Las 5 reacciones adversas más comunes fueron diarrea, fatiga, nauseas, falta de apetito y dolor abdominal mientras que las retiradas prematuras debidas a acontecimientos adversos fueron infrecuentes, del 6.8%.
Las conclusiones de este ensayo fueron que abemaciclib induce una respuesta objetiva en monoterapia en pacientes con este tipo de cáncer, siendo una medicación bien tolerada, permitiendo una exposición prolongada a esta monoterapia.
En este ensayo se comparó la eficacia y seguridad de abemaciclib más fulvestrant, con sólo fulvestrant en mujeres con cáncer de mama avanzado con RH-positivo y receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2-negativo cuya enfermedad había avanzado mientras recibían terapia endocrina adyuvante o neoadjuvante durante un máximo de 12 meses desde el final de la terapia adyuvante o mientras recibían una primera línea de terapia endocrina para la enfermedad metastática.
Se reclutaron un total de 667 personas de las que 443 se randomizaron al brazo experimental (abemaciclib más fulvestrant) y 223 al brazo comparador placebo (placebo más fulvestrant). Las dosis de abemaciclib o placebo fueron de 150 mg cada 12 horas, vía oral, en ciclos de 28 días y la de fulvestrant de 500 mg administrado en dos inyecciones de 250 mg vía intramuscular los días 1 y 15 del ciclo 1, el día 1 del ciclo 2 y continuando el tratamiento hasta que apareciera un criterio de discontinuación.
El objetivo principal del ensayo fue medir la supervivencia libre de progresión, que fue de 16.4 meses en las mujeres que habían recibido abemaciclib y fulvestrant en comparación con los 9.3 meses en mujeres que recibieron fulvestrant y placebo. Uno de los objetivos secundarios fue medir la tasa de respuesta objetiva que, en mujeres con enfermedad medible, que recibieron abemaciclib y fulvestrant fue de 48.1% en comparación con un 21.3% de las mujeres del brazo control. Los acontecimientos adversos más comunes fueron más frecuentes en el brazo experimental que en el control: diarrea (86.4% versus 24.7%), neutropenia (46.0% versus 4.0%), nauseas (45.1% versus 22.9%) y fatiga (39.9% versus 26.9%).
Las conclusiones de este ensayo fueron que la terapia experimental, abemaciclib más fulvestrant, fue efectiva, mejorando significativamente la supervivencia libre de progresión de la enfermedad y la tasa de respuesta objetiva. Se demostró un perfil de seguridad tolerable en las mujeres reclutadas.
En ambos ensayos las reacciones adversas más comunes incluyen diarrea, neutropenia, nauseas y fatiga.
De los tres inhibidores de CDK 4 y 6 aprobados hasta ahora el que más especificidad tiene por CDK 4 sería abemaciclib. Por otro lado, el hecho de causar diarrea severa al 10-15% de pacientes sería un problema a tener en cuenta para su uso. Palbociclib y ribociclib no causan con tanta frecuencia problemas de diarrea pero sí neutropenia. En ensayos clínicos la diarrea puede solucionarse con regimenes antidiarreicos, y sólo un pequeño porcentaje de pacientes tomando abemaciclib han tenido que discontinuar el tratamiento en los dos ensayos anteriores: En MONARCH 1 el 0.8% y en MONARCH 2 el 2.9%.
A colación a la información anterior, cabe destacar que el pasado 2 de octubre, se publicaron los resultados del ensayo clínico MONARCH 3, en el que se probó amebaciclib como terapia inicial para el cáncer de mama avanzado. En este ensayo se reclutaron 493 mujeres con cáncer de mama avanzado RH-positivo y REH2-negativo que aún no habían recibido ningún tratamiento. Se consideraron dos brazos de estudio: el brazo experimental, amebaciclib, y el brazo control, placebo, ambos junto con un inhibidor de la aromatasa. Los resultados fueron que las mujeres que habían recibido abemaciclib presentaban una media de la supervivencia libre de enfermedad sustancialmente mayor que las que habían recibido placebo. Además, en las pacientes del grupo experimental la tasa de respuesta objetiva fue del 59% en comparación con el 44% de las del grupo control. El acontecimiento adverso más frecuente fue la diarrea, como en los dos ensayos anteriores. Los autores concluyeron que estos resultados mostraban la efectividad de amebaciclib como terapia inicial, con un perfil de seguridad tolerable.
Se puede concluir que los inhibidores de CDK4 y 6 están en un constante desarrollo. Su eficacia, su toxicidad baja y fácilmente manejable y la dosificación oral los convierten en una importante opción de tratamiento en pacientes con cáncer de mama. Los resultados de estos ensayos y el hecho de que amebaciclib se haya aprobado como monoterapia, hacen que este medicamento sea una potencial alternativa para mujeres con cáncer de mama avanzado que han probado sin éxito otras terapias y necesitan otra opción.
Referencias y fuentes:
Abemaciclib Approved by FDA for Advanced or Metastatic Breast Cancer. https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/fda-abemaciclib-breast-cancer
Kwapisz D. Cyclin.dependent kinase 4/6 inhibitors is breast cancer: palbociclib, ribociclib and abemaciclib. Breast Cancer Res Treat. 2017 Nov;166(1):41-54. DOI: 10.1007/s10549-017-4385-3
A Study Of Abemaciclib (LY2835219) In Participants With Previously Treated Breast Cancer That Has Spread (MONARCH 1). NCT Number: 02102490. Sponsor: Eli Lilly and Company
A Study of Abemaciclib (LY2835219) Combined With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor Positive HER2 Negative Breast Cancer (MONARCH 2). NCT Number: 02107703. Sponsor: Eli Lilly and Company.
Dickler M, et al. MONARCH 1: Results from a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as monotherapy, in patients with HR+/HER2- breast cancer, alter chemotherapy for advanced disease. J Clin Oncol. 2016 May; 34(15 suppl): 510-510 DOI: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.510
Sledger GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Pregressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017 Sep 1;35(25):2875-2884 DOI: 10.1200/JCO.2017.73.7585
National Cancer Institute: https://www.cancer.gov/
Asociación española contra el cáncer: https://www.aecc.es/SobreElCancer/CancerPorLocalizacion/CancerMama/Paginas/incidencia.aspx
Imagen superior: En la imagen se observa cáncer de mama metastático en nódulos linfáticos. Se ha utilizado una técnica inmunohistoquímica en la que se ha utilizado el antígeno de membrana epitelial (EMA) como biomarcador para teñir el tejido afectado. Este antígeno es una glicoproteína de 265-400 kd obtenida del glóbulo graso de la leche humana que está presente en distintos cánceres como el de mama. La expresión del EMA está relacionada directamente con el grado de diferenciación del tumor y se utiliza para teñir las células normales y neoplásicas del tejido tratado. Imagen: Lance Liotta Laboratory.
Mónica Hernández Hernández 1 y Mireia Hernández Hernández 2
1Línea de Investigación en Neurobiología y Neurofisiología, Universidad Católica de Valencia
2Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos INCLIVA, Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, Hospital Clínico Universitario de Valencia.
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