El acortamiento de los telómeros, las estructuras terminales de los cromosomas, es uno de los principales biomarcadores de envejecimiento que se conocen actualmente. Un acortamiento telomérico más rápido que la media puede provocar un envejecimiento prematuro de las células, lo que puede fomentar la aparición de enfermedades asociadas a la edad en individuos más jóvenes. Es por esta razón que el acortamiento telomérico se suele considerar algo negativo para la salud. Pero, ¿esto es así en todos los casos?
En su trabajo, el equipo liderado por la Dra. Titia de Lange, Directora del Centro Anderson para la Investigación del Cáncer y directora del Laboratorio de Biología Celular y Genética de la Universidad Rockefeller, secuenció el exoma linfocitario de seis pacientes oncológicos con historiales familiares particulares.
Los individuos estudiados, pertenecientes a cuatro familias diferentes, presentaban dos mutaciones germinales diferentes en el exón 5 del gen TINF2. Este gen codifica para TIN2, una subunidad del complejo protector de los telómeros.
Los seis individuos estudiados habían desarrollado un total de 14 tumores malignos, entre ellos carcinomas papilares tiroideos, de mama, cáncer colorrectal y melanoma. En cada uno de ellos, se identificaron mutaciones previamente asociadas a los tumores de los que se extrajeron las muestras, como en BRAF en cáncer colorrectal y melanomas o en PIK3CA en cáncer de mama. Sin embargo, los investigadores detectaron que ninguno de los tumores compartía un perfil de mutaciones concreto. Todos los tumores mantenían las mutaciones en TINF2.
La idea de que el acortamiento natural de los telómeros pueda ser una defensa natural ante la aparición del cáncer no es nueva. Los telómeros se acortan con cada división celular y las células cancerosas se dividen de forma descontrolada, por lo que, tras un número concreto de divisiones, el acortamiento de los telómeros puede derivar en una pérdida de su función y desencadenar la muerte celular. A esto se lo conoce como la “vía supresora de tumores de los telómeros”.
En el estudio, los investigadores encontraron que, en las células de los pacientes oncológicos con mutaciones en TINF2, los telómeros se encontraban notablemente alargados. “Estos pacientes tienen telómeros muy por encima del percentil 99”, explica de Lange.
En los pacientes con ciertas mutaciones en TINF2, la proteína TIN2 resultante se encuentra truncada y no es capaz de llevar a cabo su función en los telómeros. Esto provoca que la telomerasa, un enzima que se encarga de reparar los telómeros cuando se acortan, actúe elongando estas estructuras.
“Los datos muestran que, si naces con telómeros largos, tienes un mayor riesgo de desarrollar cáncer”, explica la Dra. de Lange. «Estos cánceres normalmente habrían sido bloqueados por el acortamiento de los telómeros”, añade.
La hipótesis que los autores del estudio han propuesto es que las mutaciones en TINF2 producen un alargamiento telomérico a partir de las primeras semanas del desarrollo embrionario. Esto provoca que el alargamiento anormal de los telómeros no se produzca únicamente en la línea somática, sino también en las células germinales y en las células madre. “Según este razonamiento, TINF2 sería un gen supresor de tumores con una ventana de oportunidad muy específica, ejerciendo su efecto temprano en el desarrollo pero no más tarde.”, explican los autores en el estudio.
En esta investigación, los autores destacan que no todas las mutaciones en TINF2 desembocan en el desarrollo de telómeros más largos que la media. “Las mutaciones heredadas en TINF2 pueden tener dos resultados muy distintos”, explican los investigadores en el estudio.
Mientras que ciertas mutaciones en TINF2 causan cáncer debido a un alargamiento anormal de los telómeros, otras mutaciones pueden causar un acortamiento excesivo de los telómeros. Estas últimas pueden ser causa de síndromes de insuficiencia de la médula ósea. “Estos resultados dispares reflejan el papel dual de TIN2”, explican los autores.
Este trabajo confirma la teoría de que el acortamiento telomérico es una importante defensa antitumoral en humanos, a la vez que ayuda a comprender mejor el funcionamiento de la telomerasa y del complejo proteico encargado de proteger los telómeros.
Artículo Original: Schmutz I, et al. TINF2 is a haploinsufficient tumor suppressor that limits telomere length. Elife. 2020 Dec 1;9:e61235. doi: http://dx.doi.org/10.7554/eLife.61235.
Fuente: Telomere shortening protects against cancer. The Rockefeller University: https://www.rockefeller.edu/news/29625-telomere-shortening-protects-cancer/
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