Hace poco más de un mes destacábamos la terapia génica como el avance más destacado del 2017 en el ámbito de la Genética Médica y Genómica. El pasado año se cerró con los prometedores resultados de terapias génicas que habían conseguido curar la anemia, tratar la epidermólisis bullosa, la hemofilia o revertir la degeneración macular asociada a la edad. Además, el 2017 cerró con la aprobación de las primeras terapias génicas contra el cáncer por parte de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.).
La terapia génica es una técnica terapéutica que consiste en corregir un error genético con el objetivo de curar o tratar una enfermedad. Esta aproximación requiere poder introducir en las células los elementos necesarios para reemplazar o modificar un gen defectuoso, inactivar una copia de un gen que no funciona adecuadamente o proporcionar un producto génico necesario. Estos elementos consisten principalmente en fragmentos de ADN y se suelen administrar empaquetados en partículas víricas para su posterior liberación en el interior de la célula. Según el tipo de enfermedad es posible administrar la terapia génica de forma localizada, como es el caso de enfermedades que afectan a compartimentos específicos, como el ojo o el oído, o bien inyectarla directamente al torrente sanguíneo, como es el caso de las enfermedades musculares.
En toda terapia o fármaco, ajustar la dosis de tratamiento más adecuada es un paso crítico tanto para asegurar su efectividad clínica como para garantizar su seguridad. Lo mismo ocurre en la terapia génica. De ahí la importancia de un reciente trabajo que concluye que la utilización de terapia génica en dosis muy elevadas (como las necesarias en algunos tratamientos en experimentación), puede causar importantes efectos tóxicos.
La investigación ha sido llevada a cabo en el laboratorio de James Wilson, pionero en el diseño y creación de vectores destinados a terapia génica y director del Programa de Terapia Génica de la Universidad de Pensilvania. Centrados en desarrollar una nueva generación de vectores víricos destinados a terapia génica, el objetivo de su equipo era evaluar la eficiencia y seguridad en el tratamiento de la atrofia muscular espinal de un tipo de vector basado en adenovirus asociados. Estudios previos en niños afectados por la enfermedad habían encontrado que elevadas dosis de terapia génica con AAV9 conseguía mejorar la función motora y la supervivencia. Sin embargo, la aparición de toxicidad hepática en algunos de los pacientes, había planteado ciertas dudas a los investigadores.
El equipo administró una dosis de terapia génica similar a la utilizada en los ensayos clínicos de pacientes con AME a diferentes animales modelo (tres primates no humanos y 3 crías de cerdo) y evaluaron si la terapia llegaba a las células motoras afectadas por la enfermedad y si se producía toxicidad. Los resultados confirmaron que el gen introducido como parte de la terapia génica se expresaba en las neuronas motoras. Sin embargo, el equipo detectó también diferentes evidencias de toxicidad. La administración de la terapia génica producía inflamación, defectos en la coagulación y toxicidad hepática en los primates, así como la degeneración de neuronas sensoriales en ambas especies analizadas.
Los resultados del trabajo tienen importantes implicaciones para las terapias génicas en desarrollo y especialmente para los ensayos clínicos con pacientes. Wilson abandonó recientemente el comité científico asesor de la empresa Solid Biosciences debido a su preocupación por los posibles riesgos de las elevadas dosis de vectores víricos en la terapia génica (SGT-001) que la empresa está considerando para tratar la distrofia muscular. En enero la empresa había comunicado la decisión de la FDA de paralizar la aprobación de su terapia génica hasta que se realicen varios ajustes. Mientras tanto no puede hacer ensayos de terapia génica con dosis elevadas.
La terapia génica consiste en corregir un error genético con el objetivo de curar una enfermedad.
En un editorial que acompaña al artículo, Terence R. Flotte y Hildegard Büning, editores de Human Gene Therapy Methods, señalan la importancia de la correcta interpretación de los trabajos como el de Wilson. Ambos editores resaltan que este tipo de estudios no debe ser ni ignorado ni respondido con una reacción exagerada. El primero de los casos podría llevar a daños no deseados en los pacientes con enfermedades genéticas que son tratados con terapias génicas. Por el contrario, una respuesta desmedida podría paralizar ensayos clínicos que podrían resultar beneficiosos para pacientes con enfermedades que no tienen tratamiento. El editorial concluye manifestando que no es momento para rivalidades entre empresas o centros de investigación y defiende que si la comunidad científica pone como máxima prioridad el bienestar de los pacientes, la terapia génica podrá llegar a ser beneficiosa para todos.
Los efectos del trabajo en el que se cuestiona la utilización de elevadas dosis de terapia génica no se han hecho esperar y las acciones de las tres primeras compañíasque están aplicando terapia génica para tratar la distrofia muscular de Duchenne (Sarepta Therapeutics, Pfizer y Solid Biosciences) han bajado tras hacerse públicos los resultados.
En cualquier caso, los resultados del trabajo no suponen un punto y final para la utilización de la terapia génica, sino una advertencia sobre los riesgos de utilizar una dosis elevada de la misma. “Lo más preocupante es que no nos hayamos dado cuenta hasta ahora,” indica Wilson. “Nos ha pillado por sorpresa, pero no debería haber sido así. Si utilizas una dosis muy alta de cualquier componente, se producirán efectos tóxicos”. De momento, Wilson señala que los ensayos clínicos con pacientes en los que se usan elevadas concentraciones de terapia génica deberían evaluar la presencia de toxicidad asociada al tratamiento.
Investigación original: Hinderer C, et al. Severe toxicity in nonhuman primates and piglets following high-dose intravenous administration of an AAV vector expressing human SMN. Hum Gene Ther. 2018 Jan 29. doi: 10.1089/hum.2018.015.
Fuente: The doctor responsible for gene therapy’s greatest setback is sounding a new alarm. https://www.technologyreview.com/s/610141/the-doctor-responsible-for-gene-therapys-greatest-setback-is-sounding-a-new-alarm/
Amparo Tolosa, Genética Médica News
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