Nuestros estudios abren las puertas a entender mejor cómo se desarrolla el tumor en relación con procesos inflamatorios como la pancreatitis y cómo se podría prevenir en individuos de alto riesgo

En su grupo del CNIO estudian uno de los cánceres más desconocidos: el de páncreas. Para abordarlo, Francisco X. Real demanda avanzar en múltiples frentes “de manera coordinada”, destacando la importancia de un “diagnóstico precoz” y la necesidad de “aumentar la concienciación social y médica acerca de la enfermedad, sobre todo en el entorno de la medicina primaria, para aumentar la alerta ante síntomas relativamente inespecíficos”.

-¿Cuáles son las principales líneas de investigación que centran la actividad de su grupo?

- El estudio de los mecanismos moleculares y celulares implicados en el cáncer de páncreas y el cáncer de vejiga urinaria, con una visión centrada en comprender la enfermedad.

-¿A qué se debe que la mortalidad en el cáncer de páncreas siga siendo tan elevada, frente a los progresos que sí ha habido en el pronóstico de otros tipos de cáncer?

-Ante un problema tan complejo como el cáncer de páncreas no hay explicaciones sencillas: conocemos poco sobre sus causas y por tanto poco podemos hacer para prevenirlo; aparece en pacientes de edad que presentan co-morbilidades; se diagnostica tarde y con dificultad pues se localiza en una región anatómica poco accesible y cercana a varias estructuras vitales (i.e. arteria aorta y vena cava), y el tejido normal está especializado en la producción masiva de enzimas líticos, por lo que las biopsias no están desprovistas de complicaciones; con frecuencia cursa con caquexia incluso cuando la masa tumoral es pequeña; metastatiza muy precozmente; y responde mal a la quimioterapia, la radioterapia y la inmunoterapia. Con este “cocktail”, la borrachera está servida. Por si fuera poco, una gran parte de los pacientes se diagnostican y se tratan en centros que no tienen una gran experiencia en el manejo de esta enfermedad; ello es particularmente importante en pacientes candidatos a ser tratados con cirugía con intención radical.

-¿Cuáles son los principales retos para la investigación en el cáncer de páncreas?

-Avanzar en todos estos frentes de forma coordinada; un progreso sustancial en solo uno de ellos tendría relativamente poco impacto excepto si fuera absolutamente espectacular. Destacaría la importancia de la definición de poblaciones de alto riesgo y estrategias de cribado para el diagnóstico precoz. En otro orden de cosas, es necesario aumentar la concienciación social y médica acerca de la enfermedad, sobre todo en el entorno de la medicina primaria para aumentar la alerta ante síntomas relativamente inespecíficos.

-¿Qué líneas de investigación desarrolla su grupo en relación al cáncer de páncreas?

-Nosotros hemos intentado entender las etapas iniciales, muy iniciales, del desarrollo del tumor, las que predisponen al desarrollo de lesiones pretumorales. Más concretamente, el papel de la diferenciación celular como un mecanismo de supresión tumoral.

-Estudian los mecanismos iniciales de la evolución de los tumores pancreáticos, ¿qué estudios están llevando a cabo en este campo y con qué resultados?

-Estamos estudiando la relación entre pérdida de la identidad celular e inflamación. Estos dos procesos, que se producirían muy tempranamente, parecen estar estrechamente ligados y creemos que un mejor conocimiento de los mismos podría permitir intervenir de forma preventiva en pacientes con riesgo de desarrollar el tumor.

-¿Hay algún avance prometedor en el descubrimiento de biomarcadores que permitan un diagnóstico más temprano de esta enfermedad?

-Sí, soy bastante optimista en este sentido. En los últimos 3-4 años se han publicado varios estudios epidemiológicos bien diseñados que sugieren la utilidad de algunos marcadores en sangre y/o orina. Si estos hallazgos se validan en estudios prospectivos, podrían representar un avance considerable. El reto es llevar a cabo dichos estudios prospectivos, lo que requiere experiencia, tesón, inteligencia, financiación a largo plazo e investigación cooperativa. Para ello es necesario crear una plataforma de investigadores y centros que trabajen de forma coordinada en el desarrollo de estos proyectos. CIBERONC en colaboración con otros centros CIBER podría servir de semilla para dicha plataforma.

-¿Y en la identificación de las personas con mayor riesgo de cara a implementar estrategias de prevención?

-Este aspecto va ligado al anterior; si profundizamos en el conocimiento de las causas y de los biomarcadores, será posible combinar ambos tipos de información generando algoritmos de predicción del riesgo. Ello facilitaría la prevención, el cribado y el diagnóstico precoz. Pero nada de esto resultará en avances efectivos si no trabajamos en grupos multidisciplinares cooperativos, incluyendo a los médicos de atención primaria, diseñamos estudios ambiciosos a largo plazo y creamos centros de referencia para el manejo de esta enfermedad.

-¿Y en la identificación de nuevas dianas terapéuticas?

-Aunque parezca una paradoja, los mayores progresos de los últimos 5-10 años han venido de la mano de old boys/girls... por ejemplo una combinación de quimioterápicos llamada FOLFIRINOX. También de hallazgos derivados de un poco de serendipia, por ejemplo, la incorporación del Abraxane. Tenemos muchas potenciales dianas, necesitamos ser inteligentes en su elección, entender por qué el cáncer de páncreas no responde a los tratamientos actuales con inhibidores de los checkpoints inmunológicos, hacer muchos ensayos clínicos y... tener un poco de suerte.

-Recientemente, su grupo ha sido premiado por un trabajo en el que describen que uno de los genes que aumentan el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas se ocupa también de la supresión de la inflamación en el tejido normal, ¿qué supone este descubrimiento en el abordaje de estos tumores?

-De forma inmediata, nuestros resultados tienen pocas repercusiones clínicas. Sin embargo, creemos que abren las puertas a entender mejor cómo se desarrolla el tumor en relación con procesos inflamatorios como la pancreatitis y cómo se podría prevenir en individuos de alto riesgo.

-También investigan en cáncer urotelial, ¿qué líneas de investigación tienen abiertas en relación a este tipo de carcinomas?

-El cáncer urotelial plantea unos desafíos y oportunidades completamente distintos a los del cáncer de páncreas. En la mayoría de los casos, se trata de una enfermedad crónica: sólo una fracción relativamente menor de los pacientes se cura pero al mismo tiempo sólo un 15% de los pacientes mueren como consecuencia del cáncer. Es un tumor muy heterogéneo desde el punto de vista clínico y molecular. Estamos intentando profundizar en la clasificación patológica y molecular del tumor para mejorar la estratificación de los pacientes a nivel terapéutico. Para ello, hemos identificado nuevos genes implicados en este cáncer y desarrollado nuevos modelos genéticos para estudiar su mecanismo de acción. Por otra parte, estamos también investigando cómo predecir mejor la respuesta a los tratamientos disponibles, utilizando herramientas moleculares y organoides - un sistema de cultivo celular en tres dimensiones de las células tumorales que es más predictivo de la respuesta a los tratamientos que las clásicas líneas celulares cultivadas en 2D. Después de varias décadas sin apenas avances terapéuticos, el manejo de los pacientes con cáncer urotelial está viviendo una auténtica revolución - propiciada en gran parte por la inmunoterapia - que con toda seguridad va a llevar a una mejora sustancial de la supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Es un momento excepcional y apasionante.