¿Cuál es nuestro objetivo?
La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y el desorden motor más frecuente en todo el mundo, afectando alrededor del 1% de la población mayor de 60 años. El creciente envejecimiento de la población mundial está produciendo un aumento de los casos de EP, por lo que se considera que tanto la EP como otras enfermedades neurodegenerativas pueden llegar a ser las epidemias del siglo XXI. Los síntomas de la EP incluyen temblor en reposo, rigidez muscular, bradicinesia y pérdida de los reflejos posturales. Además de los síntomas motores, también provoca alteraciones cognitivas y del carácter junto con trastornos del sueño. La característica patológica más sobresaliente de la EP es la pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas (DA) de la sustancia nigra pars compacta (SNpc) y la presencia de los agregados proteicos denominados cuerpos de Lewy. Aunque las características clínicas y la fisiopatología de la EP han sido ampliamente caracterizadas, el mecanismo molecular subyacente a la neurodegeneración aún se desconoce.
A pesar de que la mayoría de los casos de EP son esporádicos, cuya etiología es de origen multifactorial, se han identificado formas familiares, de inicio más temprano, que representan el 10% de los casos y tienen su origen en mutaciones monogénicas responsables tanto de formas dominantes como recesivas de la enfermedad. El estudio de los genes implicados y de su papel en la progresión de la enfermedad ha permitido dilucidar mecanismos comunes en la patogénesis de la EP. Drosophila (la mosca de la fruta) ha sido uno de los modelos que se han utilizado para el estudio de estos genes implicados en la EP. Uno de ellos es el mutante en el gen DJ-1β (ortólogo del gen DJ-1 humano, causante de formas familiares de la EP) que fue caracterizado en nuestro laboratorio. Nuestros estudios mostraron que las moscas mutantes DJ-1β muestran fenotipos muy similares a los observados en los pacientes de la EP, como defectos motores e hipersensibilidad al estrés oxidativo.
La EP es, actualmente, un trastorno incurable y los tratamientos existentes no son suficientemente eficaces para contrarrestar o retrasar su progresión. Todos ellos actúan a nivel sintomático y al ser administrados de forma crónica pueden provocar complicaciones e, incluso, perder eficacia. Por eso, uno de los objetivos de este proyecto es encontrar nuevos tratamientos que sean más efectivos y que puedan parar o retrasar el desarrollo de la enfermedad. El perfil multifacético en cuanto a los síntomas y signos de esta enfermedad requiere un cambio de paradigma para la identificación de nuevos compuestos que actúen sobre otros procesos celulares implicados en la patogénesis de la EP. Esto ha llevado a plantear la búsqueda de nuevas terapias con efecto neuroprotector. Para ello, estamos utilizando modelos de la EP en Drosophila que presentan defectos motores similares a los de enfermos de EP, además de modelos celulares de la enfermedad. De hecho, en nuestro grupo realizamos un rastreo piloto con compuestos candidatos que permitió identificar drogas con nuevos mecanismos de acción capaces de suprimir los defectos motores de las moscas mutantes, así como disminuir la muerte celular en un modelo de la EP en células humanas. Estos resultados apoyan el uso de las moscas modelo en la identificación de nuevas terapias para esta enfermedad, ya sea utilizando compuestos candidatos o realizando rastreos de alto rendimiento.
En el presente proyecto estamos evaluando el potencial terapéutico de colecciones de compuestos para suprimir los defectos locomotores en nuestro modelo de la EP en Drosophila, que posteriormente se validan en modelos de la enfermedad desarrollados en células humanas. Dado que la mayoría de los compuestos que estamos utilizando ya están comercializados para otras indicaciones, la obtención de resultados positivos en los modelos de la EP permitirá el reposicionamiento de esos fármacos, una estrategia en la que se buscan nuevas indicaciones para fármacos ya comercializados. Esto reduce considerablemente el tiempo necesario para poner el nuevo tratamiento a disposición de los pacientes.
Por otro lado, uno de los grandes retos de las enfermedades humanas es la identificación de biomarcadores útiles en el diagnóstico, seguimiento de su progresión y prevención. Sin embargo, en la EP todavía no existe uno que sea sencillo, que esté validado y cuya determinación sea de bajo coste. Actualmente, el diagnóstico de la enfermedad se basa en los síntomas motores, los cuales aparecen en estados avanzados de la misma. En estos pacientes, muchas neuronas DA de la SNpc están afectadas, y en esta fase la terapia neuroprotectora es poco útil para atenuar el avance de la enfermedad.
En consecuencia, urge identificar biomarcadores que permitan un diagnóstico temprano de la enfermedad, para poder combatir la progresión de la misma en sus estadios iniciales. Por ello, estamos utilizando los modelos de Drosophila y de células humanas para identificar nuevos biomarcadores que permitan un diagnóstico más temprano de la enfermedad lo que, a su vez, aumentará la eficacia de los tratamientos dirigidos a paliar sus efectos.
La línea de investigación relativa a este proyecto la lleva a cabo un equipo del Departamento de Genética y del Instituto Universitario de Biotecnología y Biomedicina (BIOTECMED) de la Universidad de valencia
Principalmente, este proyecto beneficiaría a los pacientes de Parkinson, ya que la posibilidad de tener acceso a tratamientos más efectivos mejoraría sustancialmente su calidad de vida. No obstante, este proyecto también beneficiaría a la población general, ya que a pesar de que algunos de los casos de Parkinson son familiares, la mayor parte de ellos son casos esporádicos y todos tenemos posibilidades de padecer la enfermedad. Por ello, un método de diagnóstico precoz nos daría acceso a poder tratar la enfermedad en estadios más tempranos.
En nuestro laboratorio de Genética Molecular del Desarrollo y Modelos Biomédicos llevamos varios años desarrollando proyectos relacionados con la EP. Como la EP es una enfermedad multifactorial de naturaleza muy compleja, nuestro proyecto pretende abordar la problemática de dicha enfermedad desde dos frentes, el tratamiento y el diagnóstico, dado que el avance conjunto de ambos es indispensable. Nuestro grupo ha publicado recientemente varios artículos identificando diferentes compuestos con potencial terapéutico en modelos de la EP, así como posibles rutas y proteínas afectadas en la enfermedad que han permitido entender algunos de los mecanismos moleculares subyacentes a la misma. Estas rutas/proteínas podrían servir como dianas terapéuticas sobre las que dirigir los tratamientos, o como posibles biomarcadores para el diagnóstico temprano y el estudio de la progresión de la EP.
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