18 pacientes con leucemia aguda han experimentado remisión completa de la enfermedad tras ser tratados con el fármaco experimental revumenib. El fármaco, que se administra en forma de pastilla oral, explota un punto débil de las células tumorales causado por dos alteraciones genéticas frecuentes en esta enfermedad. Los resultados del primer ensayo clínico con revumenib, publicados en Nature, abren una nueva vía de tratamiento para pacientes con leucemias agudas que han agotado otras opciones terapéuticas.
El pronóstico de las leucemias agudas que muestran reorganizaciones genéticas que afectan al gen KMT2A o mutaciones en NPM1 es pobre. A pesar de que estas alteraciones son frecuentes, hasta el momento se carecía de tratamientos dirigidos que permitieran actuar frente a este tipo de tumores. No obstante, un reciente estudio realizado por investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y otras instituciones, indica que el fármaco experimental revumenib podría cambiar la situación.
Un fármaco para bloquear los programas oncogénicos
Revumenib actúa sobre una dependencia de las células de la leucemia aguda con ciertas características genéticas. Tanto las células leucémicas portadoras de la alteración de KMT2A, como aquellas que presentan mutaciones en NPM1 son dependientes de la proteína menina para expresar los programas genéticos que facilitan el proceso tumoral. La menina se une a complejos proteicos que actúan como reguladores epigenéticos de la cromatina y su actividad. El fármaco experimental revumenib se ha diseñado para bloquear la interacción de la proteína menina y KMT2A y evitar la expresión de los programas oncogénicos.
Para comprobar la efectividad terapéutica de bloquear la proteína menina y la eficacia del revumenib, los investigadores reclutaron a 68 pacientes con leucemia aguda. En un ensayo clínico con los 60 participantes que tenían reorganizaciones que afectan al gen KMT2A (46 de los pacientes) o mutaciones en NPM1 (14 de los pacientes) el tratamiento con revumenib ha resultado en una respuesta positiva por parte de 32 de los pacientes y una remisión completa (o remisión completa con recuperación hematológica parcial) de 18 pacientes.
Los resultados preliminares, con una mejoría notable en un 30% de los pacientes tratados, son prometedores, especialmente si se tiene en cuenta que la mejoría no depende del tratamiento previo para la leucemia que recibieron los pacientes.
Como muestra de la especificidad del fármaco experimental, los investigadores no detectaron ningún tipo de respuesta en los ocho pacientes restantes, que no eran portadores de alteraciones en KMT2A o mutaciones en NPM1.
Los investigadores consideran que el fármaco fue tolerado por los pacientes y destacan como principales efectos adversos la prolongación del intervalo QT (una variable dependiente de la frecuencia cardiaca), náuseas, vómitos y neutropenia. En ningún paciente tratado los efectos adversos provocaron una parada permanente del tratamiento.
En la actualidad la efectividad del revumenib se está evaluando en diferentes ensayos clínicos. Si se confirman los resultados del estudio el revumenib cubriría una necesidad de tratamiento importante para muchos pacientes con alteraciones de KMT2A o mutaciones en NPM1. Ambas alteraciones son frecuentes en pacientes con leucemia aguda y carecen de opciones terapéuticas dirigidas en la actualidad.
Estudio de la aparición de resistencia al revumenib
Como ocurre con otros tratamientos contra el cáncer, la terapia con revumenib no está exenta de la aparición de resistencia a la misma. En un segundo estudio, también publicado en Nature, otro equipo de investigadores ha analizado las mutaciones en el gen que codifica para la proteína menina (MEN1) que pueden derivar en el desarrollo de resistencia al revumenib u otros inhibidores de la menina.
Los investigadores detectaron pacientes tratados con revumenib que habían desarrollado resistencia al tratamiento y al analizar sus células leucémicas encontraron mutaciones somáticas en MEN1. En estudios en explantes de algunos de los pacientes y otros modelos experimentales el equipo ha observado que las mutaciones afectan a la unión del fármaco a su diana, pero no a la unión natural que se produce en las células tumorales y favorece su crecimiento. Como resultado las mutaciones inducen resistencia tanto a revumenib como a otros inhibidores en investigación.
Perspectivas de futuro
Los resultados del segundo trabajo confirman el papel de la menina en el proceso tumoral y su relevancia como diana de tratamiento, aunque serán necesarios otros fármacos que eviten la aparición de resistencias. Una posibilidad es desarrollar inhibidores que no solo bloqueen a la proteína menina sino que comprometan su sitio de unión a sus dianas naturales.
En estas condiciones los investigadores señalan que será necesario monitorizar el estado de MEN1 en pacientes que reciban tratamiento con inhibidores de la menina, para tomar decisiones sobre su tratamiento. “Ensayos futuros y en marcha podrían indicar si tratar a los pacientes de forma más temprana y de forma combinada podría proporcionar tasas de respuesta mayores en pacientes con leucemia aguda y alteraciones en KMT2A o mutaciones en NPM1 que tienen menor probabilidad de desarrollar mutaciones funcionales”, ha señalado Ghayas C Issa, investigador de la Universidad de Texas y primer firmante de uno de los artículos.
“Estos datos apoyan los complejos en la cromatina y los mecanismos epigenéticos como dianas terapéuticas críticas en cáncer, perro también sugieren que un mecanismo común de resistencia a las terapias dirigidas a estos complejos pueden resultar en la mutagénesis adquirida de reguladores epigenéticos no conductores”, concluyen los investigadores.
Amparo Tolosa, Genotipia
Imagen: Células humanas con leucemia mieloide aguda. Imagen: Laboratorio del Dr. Liotta. National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU.
Referencias:
Issa, G.C., Aldoss, I., DiPersio, J. et al. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05812-3
Perner, F., Stein, E.M., Wenge, D.V. et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to menin inhibition. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05755-9
Fuentes: Syndax Pharmaceuticals Announces Two Publications in Nature of Data from the Phase 1 Portion of AUGMENT-101 in Acute Leukemia Patients. https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-pharmaceuticals-announces-two-publications-nature-data
Ensayo clínico: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT040653997
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