Las causas concretas de los trastornos del espectro autista, qué hace que una persona desarrolle los problemas en el comportamiento social, comunicación y lenguaje que los caracterizan, siguen siendo un misterio. Diferentes estudios apuntan a que el origen de los trastornos del autismo se encuentra en el desarrollo embrionario, en aquellas etapas en las que el cerebro está formándose. También se conocen algunos de los genes que podrían estar implicados. Sin embargo, todavía se desconocen cuáles son los momentos críticos en los que cualquier cambio en su función puede tener consecuencias importantes para este trastorno o cómo actúan exactamente los responsables moleculares que llevan al autismo.

Un equipo de investigadores del Instituto Salk acaba de dar a conocer, si no exactamente a los protagonistas que inician los trastornos del espectro autista, sí algunas de las rutas en las que participan. En un reciente estudio, publicado en Nature Neuroscience, los investigadores han reproducido algunas de las fases de la diferenciación de las células nerviosas en células derivadas de pacientes con trastornos del espectro autista y personas control y han encontrado diferencias en cuándo se activan ciertas rutas biológicas durante el desarrollo.

“Aunque nuestro trabajo solo ha examinado células en cultivo, podría ayudarnos a entender cómo cambios tempranos en la expresión génica podrían llevar a un desarrollo alterado en los individuos con trastorno del espectro autista”, indica Rusty Gage, profesor en el Instituto Salk y director del trabajo. “Esperamos que este trabajo abrirá nuevas formas de estudiar los trastornos neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo”.

El equipo tomó células de la piel de ocho personas con trastornos del espectro autista y cinco personas sin estos trastornos y las reprogramó para hacerlas células madre pluripotentes, con capacidad para convertirse en cualquier tipo celular. A continuación, los investigadores indujeron la diferenciación de las células madre pluripotentes en células nerviosas de la corteza cerebral. Los investigadores analizaron qué genes están activos y qué genes dejan de expresarse en las diferentes etapas de la maduración neuronal, desde la célula madre progenitora a la neurona madura. De este modo, el equipo obtuvo una visión de lo que ocurre en el desarrollo de la corteza cerebral de las personas con trastornos del espectro autista.

Los resultados del trabajo indican cambios en la actividad de las redes génicas que van participando a lo largo del desarrollo nervioso temprano de las personas con trastornos del espectro autista. Concretamente, los investigadores han encontrado cambios en la dinámica temporal de las rutas génicas: su activación en las células derivadas de pacientes se produce de forma adelantada, lo que en una situación in vivo podría derivar en la aparición, más tarde, de fenotipos autistas. El equipo ha podido reproducir también esta activación acelerada de algunas rutas moleculares en las células de personas sin autismo, lo que parece derivar en algunos de los cambios observados en las células de pacientes. Este resultado apoya la importancia de la dinámica temporal de expresión génica en la aparición de fenotipos neurales relacionados con el espectro autista.

Por último, los investigadores han detectado ciertos cambios epigenéticos en la conformación de la cromatina en las células de los pacientes, previos a lo que parece ser el inicio de la enfermedad. Por esta razón, el equipo señala la necesidad de evaluar la contribución de los mecanismos epigenéticos en la susceptibilidad a que se inicie un trastorno del espectro autista.

De momento, el siguiente paso de los investigadores será crear organoides tridimensionales, agrupaciones de células nerviosas en sistemas más complejos que los del cultivo celular, en los que estudiar los mecanismos de inicio y avance de los trastornos del espectro autista.

“En la actualidad se ha hipotetizado que anomalías en el desarrollo temprano del cerebro llevan al autismo, pero la transición desde un cerebro en desarrollo normal a uno con diagnóstico de un trastorno del espectro autista está borrosa”, señala Simon Schafer, investigador en el Instituto Salk y primer autor del trabajo. “Uno de los principales retos en el campo ha sido determinar los periodos del desarrollo que son críticos y sus estados celulares asociados. Esta investigación podría proporcionar una base para descubrir los rasgos patológicos comunes que emergen durante el desarrollo del trastorno del espectro autista”.

Referencia: Schafer ST, et al. Pathological priming causes developmental gene network heterochronicity in autistic subject-derived neurons. Nat Neurosc. 2019. Doi: https://doi.org/10.1038/s41593-018-0295-x

Fuente: Salk team reveals clues into early development of autism spectrum disorder. https://www.salk.edu/news-release/salk-team-reveals-clues-into-early-development-of-autism-spectrum-disorder/

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