Un método computacional aumenta la eficiencia del diseño de fármacos basados en proteínas

La agregación de proteínas es un fenómeno común en numerosas y varias patologías; desde Parkinson y Alzheimer hasta algunos cánceres o la diabetes de tipo II. El incremento en el conocimiento molecular tras este fenómeno ha permitido el desarrollo de diferentes algoritmos capaces de identificar y predecir las regiones más propensas a agregar. Entre los primeros el AGGRESCAN, desarrollado por los mismos investigadores del IBB, tenía en cuenta la propensión de la secuencia lineal, pero no la conformación 3D que adquieren las proteínas globulares. Hace cuatro años, el mismo grupo de investigación plasmó la idea de hacer estas predicciones sobre las estructuras de las proteínas en el servidor AGGRESCAN 3D (A3D). Este tenía una precisión más alta que los basados en secuencias lineales para predecir las propiedades de agregación de las proteínas globulares. Además, aportaba nuevas prestaciones, como la posibilidad de modelar fácilmente mutaciones patogénicas, o el modo dinámico, que permitía modelar la flexibilidad de pequeñas proteínas para ver regiones potencialmente escondidas.

La nueva actualización se ha implementado como un servidor web libre accesible para el mundo académico, además de una versión para escritorio compatible con Windows, MacOS y Linux. El nuevo algoritmo supera las limitaciones anteriores ampliando sustancialmente el coste computacional, para permitir el modelado de la flexibilidad de moléculas de interés biomédico. Además, incorpora diferentes herramientas, como la generación automática de mutaciones para facilitar rediseños de proteínas como anticuerpos que sean estables a la vez que más solubles, y una interfaz de usuario mejorada para visualizar los datos en el propio web.

“Con esta actualización, A3D se convierte en uno de los predictores de agregación más completos. El hecho de que en un mismo lugar podamos hacer predicciones de agregación de la proteína, modelar su flexibilidad, estudiar cómo se podría hacer un rediseño inteligente y ver cómo le afectarían diferentes factores supone un paso adelante importante respecto a otros servidores semejantes”, señala Salvador Ventura, investigador del IBB y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, creador del A3D. “Todo ello nos permitirá, entre otros aspectos, mejorar la producción de fármacos de base proteica, reduciendo costes de desarrollo, producción, almacenamiento y distribución”.

La agregación proteica, una cuestión clave en biomedicina y biotecnología

La agregación proteica ha pasado de ser un área ignorada de la química de proteínas a una cuestión clave en biomedicina y biotecnología. “El mal plegamiento de las proteínas y la agregación subsecuente está detrás de un número creciente de desórdenes humanos y es una de las barreras más importantes para diseñar y fabricar proteínas para aplicaciones terapéuticas. Estas terapias, que implican el uso de anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento o la sustitución de enzimas, han demostrado ya tener una alta precisión hacia sus dianas moleculares, por lo que profundizar en su estudio resulta muy trascendente”, concluye Salvador Ventura.

Referencias:

Aleksander Kuriata, Valentín Iglesias, Jordi Pujols, Mateusz Kurcinski, Sebastian Kmiecik and Salvador Ventura. Aggrescan3D (A3D) 2.0: prediction and engineering of protein solubility Nucleic Acids Research, gkz321, doi.org/10.1093/nar/gkz321
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz321/5485072

Aleksander Kuriata, Valentín Iglesias, Salvador Ventura and Sebastian Kmiecik. Aggrescan3D standalone package for structure-based prediction of protein aggregation properties. Bioinformatics. 2019 pii: btz143. doi: 10.1093/bioinformatics/btz143.
https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article-abstract/doi/10.1093/bioinformatics/btz143/5368526?redirectedFrom=fulltext

Se puede ver el funcionamiento del AGGRESCAN3D en el siguiente enlace: http://biocomp.chem.uw.edu.pl/A3D2/