La metilación del ADN es uno de los mecanismos epigenéticos –aquellos que regulan la expresión génica sin modificar la secuencia del genoma- más conocidos y estudiados. Numerosos tipos de cáncer muestran cambios en la metilación del genoma, por lo que existe gran interés en desarrollar biomarcadores del cáncer basados en esta característica. La mayoría de los esfuerzos hasta el momento se han dirigido hacia el análisis de los perfiles de metilación de las células tumorales respecto a las normales. Sin embargo, el equipo de investigadores de la Universidad de Queensland dirigido por Matt Trau se ha enfocado en un aspecto diferente: el efecto que los diferentes patrones de metilación puede tener sobre la conformación o comportamiento físico-químico de las moléculas de ADN.
La metilación del ADN supone la incorporación de grupos metilo en algunos de los nucleótidos del ADN, modificación que potencialmente puede afectar a sus propiedades físicas y químicas. Los investigadores se plantearon si la adición de este grupo bioquímico sobre la estructura del ADN podría tener efectos sobre la estructura tridimensional del ADN o cómo se comporta este polímero tan importante para la vida en una solución acuosa.
A partir de diferentes experimentos, los investigadores encontraron que el ADN genómico obtenido de células normales tiene una mayor tendencia a agregarse en una solución acuosa que el ADN tumoral. El equipo ha propuesto que las propiedades hidrofóbicas de los nucleótidos metilados y su diferente distribución en células normales y células tumorales hacen que la conformación del ADN sea diferente dependiendo tanto de los niveles de metilación como de los patrones en los que se puede presentar.
El equipo también encontró que las citosinas metiladas parecen tener una afinidad mayor hacia el oro que las citosinas sin modificar, lo que han aprovechado para desarrollar una prueba colorimétrica para detectar patrones anómalos de metilación, y por tanto, para detectar el cáncer. Methylscape, como se denomina la prueba, está basada en las diferencias entre ADN normal y tumoral respecto a su conformación en una disolución acuosa y a su afinidad al oro.
La prueba ha sido evaluada en ADN obtenido de diferentes líneas celulares humanas, tejidos y plasma y muestra resultados muy prometedores en cuanto a sensibilidad y especificidad para detectar ADN tumoral. Además, tiene una preparación de la muestra muy sencilla y puede ser combinada con biopsias líquidas y utilizada para evaluar el ADN tumoral circulante en plasma en un tiempo muy reducido de procesamiento.
“Descubrir que las moléculas de ADN del cáncer formaban nanoestructuras tridimensionales completamente diferentes de las del ADN circulante normal ha sido un descubrimiento que nos ha permitido una aproximación enteramente nueva para detectar el cáncer de forma no invasiva en cualquier tipo de tejido, incluida la sangre”, señala Matt Trau, director del trabajo. “Esto llevó a la creación de dispositivos portátiles y económicos que podrían, eventualmente, ser utilizados como herramienta diagnóstica, posiblemente con un teléfono móvil”.
La utilización de Methylscape en la práctica clínica dependerá de la validación de la prueba en un mayor número de muestras. En la actualidad, los investigadores planean realizar un estudio clínico para evaluar a partir de qué momento desde el desarrollo del cáncer puede detectarse su presencia mediante Methylscape. También se plantean si la prueba podría utilizarse para monitorizar la respuesta a tratamientos mediante biopsias líquidas.
Referencia: Ibn Sina AA, et al. Epigenetically reprogrammed methylation landscape drives the DNA self-assembly and serves as a universal cancer biomarker. Nat Comm. 2018. Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-018-07214-w
Fuentes:
Nano-signature discovery could revolutionise cancer diagnosis. https://www.uq.edu.au/news/article/2018/12/nano-signature-discovery-could-revolutionise-cancer-diagnosis
One test to diagnose them all: researchers exploit cancers’ unique DNA signature. https://theconversation.com/one-test-to-diagnose-them-all-researchers-exploit-cancers-unique-dna-signature-108078
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