La diabetes es una enfermedad compleja en la que intervienen tanto factores genéticos como ambientales. Los estudios de asociación que analizan las variaciones del genoma presentes de forma natural en las poblaciones humanas y comparan los resultados obtenidos en pacientes con diabetes con aquellos obtenidos en personas sin la enfermedad han podido identificar genes candidatos cuya variación puede influir en el riesgo a desarrollar diabetes. Uno de estos genes es KLF14, que codifica para un regulador de la expresión relacionado con la función del tejido adiposo. A diferencia de otros genes relacionados con la diabetes, que participan principalmente en la función del páncreas y la insulina, KLF14 se expresa únicamente en el tejido adiposo y además tiene otra característica poco común: está sometido a impronta y solo se expresa la copia materna del gen. Sin embargo, hasta el momento no se había analizado en profundidad su relación con la diabetes.
El reciente artículo publicado en Nature Genetics ha revelado por qué algunas variantes localizadas en la región del gen KLF14 aumentan el riesgo a desarrollar diabetes de tipo 2. A partir de cultivos celulares y experimentos en ratón los investigadores han encontrado que las variantes de riesgo disminuyen la expresión de KLF14. Y, puesto que KLF14 regula la expresión de múltiples genes (hasta 385 genes), las variantes que afectan a los niveles de KLF14 también modulan la actividad de todos estos genes.
Tejido adiposo. Imagen: Berkshire Community College Bioscience Image Library.
A nivel funcional la reducción de KLF14 tiene importantes efectos metabólicos. Muchos de los genes regulados por KLF14 intervienen en la función de los adipocitos por lo que la reducción de la expresión de KLF14 provoca alteraciones en la lipogénesis y cambios en la estructura del tejido adiposo. A nivel morfológico el equipo observó que la reducción de KLF14 lleva a defectos en la formación de las células tejido adiposo, lo que reduce el número de adipocitos aunque su tamaño es mayor del normal. Además, los estudios en ratón muestran que la eliminación de la versión murina del gen provoca que se manifiesten algunos de los síntomas observados en los pacientes con diabetes de tipo 2, como la resistencia a la insulina.
Los investigadores también estimaron el efecto de las variantes de riesgo en humanos sobre diferentes características biométricas o datos clínicos. De este modo observaron que la reducción en KLF14 se traduce en un fenotipo de resistencia a la insulina. Además, en el caso de las mujeres se produce un cambio en la distribución del tejido adiposo, con acumulación en la región abdominal.
El efecto de la reducción de la expresión de KLF14 sobre la función de los adipocitos y la acumulación de grasa o resistencia a la insulina son más acusados en el caso de las mujeres.
Los fenotipos asociados a la reducción de la expresión de KLF14 sobre la función de los adipocitos y la acumulación de grasa o resistencia a la insulina son más acusados en el caso de las mujeres y se observa también una relación con el origen de los alelos de riesgo, esto es, si se han heredado del padre o de la madre.
“Si por casualidad, heredas la versión de riesgo de tu madre, entonces tienes un mayor riesgo a tener diabetes de tipo 2,” señala Mete Civelek, investigadora en la Universidad de Virginia y una de las autoras del trabajo. “Si eres una mujer, entonces el riesgo es incluso mayor, un 28% mayor que para un hombre que haya heredado el gen de su padre. Por razones que todavía no entendemos, este gen es más activo o aumenta más el riesgo en mujeres que en hombres.”
A partir de los resultados obtenidos, los investigadores plantean un modelo en el que los portadores de los alelos de riesgo en KLF14 sufren una expansión de las células del tejido graso para satisfacer las necesidades de almacenamiento de lípidos lo que produce déficits en el mismo y aumenta el riesgo a desarrollar resistencia a la insulina.
La nueva información obtenida en el trabajo abre un posible camino para investigar tratamientos para la diabetes. “KLF14 es uno de los factores de riesgo más fuertes en mujeres,” señala Kerring S Small, del King’s College London. “Ahora que sabemos dónde y en quién está actuando el gen podemos empezar a buscar una estrategia potencial para modificar el riesgo a la diabetes”.
Los investigadores planean seguir estudiando el efecto de la variación en KLF14 sobre el riesgo a la diabetes para, en el futuro, poder utilizar agentes químicos que actúen sobre el gen de forma específica en los adipocitos. De momento recuerdan que, dado que no podemos cambiar nuestros genes, la mejor forma de prevenir la diabetes es por medio de la dieta y el ejercicio.
Investigación original: Small KS, et al. Regulatory variants at KLF14 influence type 2 diabetes risk via a female-specific effect on adipocyte size and body composition. Nat Gen. 2018. Doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41588-018-0088-x
Fuente: Gene Affects How Some Women Store Fat – And Ups Their Diabetes Risk. https://newsroom.uvahealth.com/2018/04/17/gene-affects-fat-storage/
Imagen superior: Células del tejido adiposo. Blausen.com staff. “Blausen gallery 2014”. Wikiversity Journal of Medicine. DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762.
Amparo Tolosa, Genética Médica News
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