Las neuronas son muy vulnerables al daño en el DNA inducido por agentes genotóxicos endógenos (especies reactivas de oxígeno) y exógenos (quimioterapia y radioterapia del cáncer). Las lesiones en el DNA son muy perjudiciales para la biología neuronal y pueden afectar a la estabilidad del genoma y a la expresión génica. De hecho, defectos en la reparación del DNA con acumulación de DNA no reparado están implicados en el envejecimiento y en diversas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el Alzheimer y Parkinson. Comprender los mecanismos que permiten a las neuronas tolerar la acumulación de lesiones en el DNA, sin activar el programa de muerte celular, y definir las regiones del genoma más vulnerables al daño en el DNA o refractarias a su reparación, dianas potenciales de las enfermedades neurodegenerativas, constituye un importante reto en el campo de las neurociencias.
En un reciente artículo, publicado en Acta Neuropathologica Communications y dirigido por los Profs. Miguel Lafarga y Maite Berciano, del grupo IDIVAL de Biología Celular del Núcleo, y la Dra. Ana Cuadrado, del CNIO (Madrid), se demuestra cómo las neuronas de la corteza cerebral procesan el DNA no reparado en un modelo animal de inducción de lesiones en el DNA con radiaciones ionizantes. Aproximadamente el 5% de las neuronas control (no irradiadas) y el 55% de las irradiadas acumulan el DNA no reparado en un compartimento nuclear específico de cromatina (PDDF, “persistent DNA damage foci”). Para preservar la estabilidad genómica e impedir la expresión de mRNAs y proteínas aberrantes codificadas por los genes lesionados, los PDDF se aíslan del resto del genoma con moléculas barrera de la cromatina (CTCF) y silencian la expresión de sus genes (Fig. 1).
El análisis con inmunoprecipitación de la cromatina y secuenciación genómica (ChIP-seq) de las secuencias de DNA lesionado acumuladas en los PDDF revela un número de regiones genómicas específicas, algunas de ellas relacionadas con genes que codifican proteínas esenciales para la fisiología neuronal e implicados en enfermedades neurodegenerativas humanas (Fig. 2). El estudio abre un nuevo horizonte de investigación al demostrar la existencia de genes más vulnerables al daño en el DNA o refractarios a su reparación que pueden estar implicados en la fisiopatología de cuadros neurodegenerativos.
Figura superior: Neuronas de la corteza cerebral de un animal irradiado con rayos X teñidas con ioduro de propidio (PI, rojo). Una neurona muestra un PDDF asociado al nucléolo e inmunomarcado para la histona H2AX (verde), un marcador del daño en el DNA.
Figura 2. Distribución genómica de la señal H2AX de daño en el DNA en la región scn4a del genoma. Los picos representan la densidad de lecturas H2AX en la corteza cerebral de un animal control y de dos animales irradiados (l1 y l2).
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