Avances en las terapias génicas para la amaurosis congénita de Leber

La amaurosis congénita de Leber (LCA por sus siglas en inglés) es una enfermedad ocular hereditaria, generalmente presente desde el nacimiento o los primeros meses de vida, caracterizada por una discapacidad visual. Representa la causa genética más común de ceguera en niños, y afecta 1 de cada 80.000 recién nacidos. La pérdida de la visión en niños con LCA ocurre cuando las células fotorreceptoras de la retina (bastones y conos) dejan de funcionar correctamente. La LCA es una enfermedad monogénica (causada por una mutación en un gen) generalmente de herencia autosómica recesiva. Se han identificado al menos 25 genes asociados con LCA que pueden representar aproximadamente el 80% de todos los casos de la enfermedad; entre ellos, 22 genes que causan solo formas recesivas, dos (IMPDH1 y OTX2) son responsables de subtipos autosómicos dominantes, y uno (CRX) que puede causar tanto LCA recesiva como dominante según la mutación. Las formas más comunes de LCA son causadas por mutaciones en los genes CEP290, GUCY2D, CRB1, RDH12 y RPE65. Los individuos con LCA generalmente presentan solo manifestaciones oculares, mientras que en algunos subtipos (aquellos asociados con mutaciones en IQCB1, IFT140 y CEP290) los niños pueden desarrollar problemas en otros órganos, en particular los riñones. Por lo tanto, el diagnóstico genético es importante, entre otras cosas, para identificar a pacientes que pueden requerir otros exámenes médicos además de los oftalmológicos.

La investigación realizada durante las últimas dos décadas condujo el pasado diciembre a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos de Luxturna™ (voretigene neparvovec; Spark Therapeutics), la primera terapia génica para pacientes con LCA en los que la enfermedad está causada por mutaciones en el gen RPE65. La proteína RPE65 es producida por las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE) en la parte posterior del ojo y es esencial para la visión normal porque participa en el ciclo visual. Luxturna™ es una terapia génica de sustitución que consiste en la administración de copias normales del gen RPE65 a las células del RPE mediante inyección subretiniana. Los participantes en un ensayo clínico de Fase III, que reclutó a personas con LCA entre 4 y 44 años, experimentaron mejoras funcionales de la visión que han persistido durante al menos tres años.

Una terapia génica distinta (QR-110, desarrollada por la compañía de biotecnología holandesa ProQR) está siendo evaluada para el tratamiento de personas con otra forma de LCA causada por una mutación específica en el gen CEP290: p.Cys998X. Esta mutación, también conocida como c.2991 + 1655A> G, conduce a un empalme aberrante del ARN mensajero (ARNm) de CEP290 y a la producción de una proteína CEP290 no funcional y es la mutación más frecuente responsable de LCA. QR-110 es un oligonucleótido antisentido (AON) diseñado específicamente para reparar el efecto de la mutación c.2991 + 1655A> G en el ARNm del gen CEP290 para obtener un ARNm correcto y, en consecuencia, una proteína CEP290 funcional. El objetivo final es reparar el defecto para detener la progresión de la enfermedad o revertir algunas de sus alteraciones más severas. Se está realizando un ensayo clínico internacional de Fase I/II para examinar la seguridad y la eficacia de diferentes dosis de QR-110 administradas por inyecciones intravítreas en 10 participantes. ProQR anunció recientemente resultados positivos de un análisis interino realizado a los 3 meses. El sesenta por ciento de los participantes mostró mejoras en la visión, medida mediante pruebas de agudeza visual y de la capacidad de los participantes para navegar en un circuito de movilidad. Además, el tratamiento con QR-110 fue bien tolerado sin efectos adversos graves. ProQR planea comenzar un ensayo clínico de Fase II/III el próximo año para continuar analizando la eficacia de este prometedor tratamiento con QR-110.

Actualmente hay ensayos clínicos en curso para evaluar la seguridad y la eficacia de las terapias genéticas para otras enfermedades oculares hereditarias, como por ejemplo la coroideremia y la neuropatía óptica hereditaria de Leber.