Un estudio dirigido por el Instituto Wellcome Sanger indica que la línea germinal humana está bien protegida de la aparición de mutaciones y que los eventos de hipermutación son poco frecuentes y no suelen derivar en enfermedades. En algunos casos, además, este fenómeno de hipermutación podría estar asociado a ciertos tratamientos de quimioterapia.
Las mutaciones de novo que se producen en la línea germinal representan una fuente de diversidad para la especie humana. Se estima que el genoma de cada persona contiene entre 60 y 70 cambios en el ADN producidos durante la formación de los gametos de sus progenitores, la mayoría de origen paterno. Cuanto mayor es número de estos cambios, mayor es la probabilidad de que se produzca en un gen importante, lo que aumenta el riesgo de que la persona portadora desarrolle una enfermedad genética, aunque esto no siempre ocurra.
La tasa de mutación en las células germinales aumenta con la edad. Además, algunas personas, presentan un fenómeno conocido como hipermutación que lleva a que su tasa de mutación sea entre dos y siete veces mayor. Este fenómeno es poco conocido, por lo que todavía existen numerosas cuestiones por resolver, como por ejemplo con qué frecuencia se produce o si está relacionado con una mayor probabilidad de tener enfermedades genéticas. Un reciente estudio dirigido por investigadores del Instituto Wellcome Sanger aporta resultados preliminares para estas cuestiones e identifica algunas causas genéticas y ambientales.
“La hipermutación en niños, donde hay entre dos y siete veces más mutaciones aleatorias que en la población general es rara y por lo tanto no puede ser causada por exposiciones o carcinógenos comunes”, señala la Dra. Joanna Kaplanis, investigadora posdoctoral en el Instituto Wellcome Sanger y primera firmante del trabajo. “Nuestra investigación analiza más de 20 000 familias y resalta nuevas causas de estas mutaciones, conectándolas con mutaciones germinales en el esperma paterno, así como identificando una nueva firma mutacional. Entender el impacto de estas mutaciones germinales en el esperma podría ayudarnos a descubrir por qué algunas personas tienen mayor probabilidad de tener hijos con esta elevada tasa de mutaciones aleatorias y ayudar a protegerlas si causan enfermedad”.
Familias con enfermedades genéticas raras para detectar el fenómeno de hipermutación
El primer paso de los investigadores era identificar personas con una tasa extremadamente elevada de mutaciones en la línea germinal. Puesto que las mutaciones de novo son una causa importante de trastornos genéticos, los investigadores se plantearon que sería más fácil encontrar personas con hipermutación en familias en las que la descendencia tuviera una enfermedad genética rara.
El equipo analizó el exoma o parte codificante de más de 20 000 tríos familiares formados por un paciente con sospecha de enfermedad genética y sus progenitores. A partir de la comparación de los exomas de los progenitores y su descendencia, los investigadores estimaron el número de cambios genéticos de novo, derivados de mutaciones en la línea germinal o cambios producidos en el ADN del propio paciente en primeras etapas del desarrollo.
Contribución parental e influencia de la edad
Los primeros resultados de la investigación confirman estudios previos sobre la contribución materna y paterna a las mutaciones de novo, así como de su incremento asociado a la edad. Los investigadores detectaron un aumento de aproximadamente 1.25 mutaciones de novo asociado a cada año paterno, y un aumento de 0.35 por año materno. De las 241 063 mutaciones de novo identificadas en el estudio, un 77% eran de origen paterno.
Baja frecuencia del fenómeno de hipermutación y causas variadas
En los 20 000 tríos familiares analizados los investigadores identificaron 12 personas con hipermutación. Esto indica que se trata de un fenómeno poco frecuente y que en general, la línea germinal está bien protegida de grandes aumentos en la tasa de mutación, al menos en lo que respecta a las regiones codificantes.
En los casos detectados, el equipo evaluó las propiedades de las firmas mutacionales en estas personas para intentar detectar su origen y encontró tres potenciales factores causales: la presencia de defectos en genes paternos de reparación del ADN, la exposición paterna a quimioterapia y factores mutacionales ocurridos tras la formación del zigoto.
En la mayoría de los casos de hipermutación (ocho de las personas identificadas) el exceso de mutaciones tenía un origen paterno. En dos de ellas los investigadores asociaron el patrón de mutaciones a defectos conocidos en dos genes de reparación del ADN: XPC y MPG. Este resultado implica que los defectos en estos genes de reparación del ADN no solo afectan a las células somáticas, sino que también pueden influir en la tasa de mutación de la línea germinal, lo que no ocurre con todos los genes de reparación del ADN.
Los investigadores también han relacionado algunos casos de hipermutación con la exposición paterna a quimioterapia antes de la concepción. En cinco de los casos el equipo encontró que la información derivada de las firmas mutacionales y el historial clínico apuntaba a la acción de dos clases de agentes terapéuticos: fármacos basados en platino y ciertos agentes alquilantes.
Este resultado no implica que la quimioterapia siempre induzca hipermutación en la línea germinal ya que, según los datos, la mayor parte de progenitores que habían sido tratados con quimioterapia antes de tener descendencia no tuvo hijos con un exceso notable de mutaciones. En cualquier caso, los investigadores señalan que deberán realizarse más estudios sobre el impacto de la quimioterapia en la descendencia. De esta forma podrá plantearse si es necesario ofrecer la posibilidad de congelar el esperma antes de recibir un tratamiento con quimioterapia o si hay que plantear cambios en los tratamientos.
En resumen, los resultados del trabajo indican que el fenómeno de hipermutación es poco frecuente y no suele derivar en una enfermedad genética. Además, la posibilidad de determinar el origen de los contados casos de hipermutación apunta a que el exceso de mutaciones puede producirse tanto por mecanismos endógenos como la presencia de mutaciones en genes de reparación del ADN como por agentes externos, como ocurre con ciertas quimioterapias.
Imagen: En algunas personas se observa una tasa de aparición de mutaciones mayor de lo normal, un fenómeno conocido como hipermutación. Un reciente estudio evalúa sus causas / Medigene Press SL.
Amparo Tolosa, Genotipia
Referencia: Kaplanis, J., Ide, B., Sanghvi, R. et al. Genetic and chemotherapeutic influences on germline hypermutation. Nature 605, 503–508 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04712-2
Fuente: Increased mutations in children can be traced back to mistakes in father’s sperm . https://www.sanger.ac.uk/news_item/increased-mutations-in-children-can-be-traced-back-to-mistakes-in-fathers-sperm/
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