El ictus, con más de 6 millones de defunciones por año, es la segunda causa de muerte mundial y la primera de discapacidad en adultos, altísima prevalencia que previsiblemente aumentará en el futuro por los cambios demográficos.
Actualmente, las únicas terapias eficaces para el tratamiento del ictus isquémico son de tipo trombolítico y están enfocadas a la disolución del trombo o coágulo de sangre causante de la obstrucción arterial. Sin embargo, sólo pueden administrarse en las primeras 4,5 horas tras el inicio de los síntomas y están contraindicadas para el ictus de tipo hemorrágico y otras situaciones médicas muy frecuentes, limitando su alcance a menos del 10 % de los pacientes.
Investigaciones realizadas principalmente por Andrea Gamir-Morralla y Celia López-Menéndez, lideradas por Teresa Iglesias y Margarita Díaz-Guerra del Instituto de Investigaciones Biomédicas (CSIC-UAM) y con participación del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, han sentado las bases para desarrollar una nueva terapia frente al infarto cerebral.
Identificando nuevas dianas de protección neuronal
Con el objetivo de identificar nuevas dianas de protección neuronal o neuroprotección, este grupo ha venido caracterizando cascadas de señalización intracelular pro-supervivencia, es decir, grupos de moléculas que cooperan entre sí para promover que las células se mantengan vivas y cuya actividad resulta profundamente alterada en el ictus.
La idea es aprovechar este conocimiento para desarrollar herramientas terapéuticas que interfieran en el proceso de muerte neuronal secundaria que ocurre tras el daño primario y que es responsable de la expansión del núcleo del infarto y el agravamiento del daño neurológico.
“No podemos predecir cuándo va a ocurrir un infarto ni evitar el daño isquémico primario consecuencia de la disminución transitoria o permanente del riego sanguíneo a la zona afectada. Sin embargo, sí sería posible incidir sobre la muerte neuronal secundaria, o lo que es lo mismo, proteger a las neuronas circundantes al infarto para que soporten mejor la cascada de eventos que terminan con la función de sus vías de supervivencia. En realidad, se trata de una lucha contra el tiempo y estas nuevas estrategias terapéuticas podrían ejercer un efecto neuroprotector temprano y reducir la afectación neurológica de los pacientes mientras se restablece el flujo sanguíneo”, comentan las autoras del trabajo.
El mecanismo fundamental de la muerte neuronal secundaria es la excitotoxicidad, producida por el aumento de los niveles del neurotransmisor excitatorio glutamato por encima de sus valores fisiológicos y la consecuente sobre-activación de sus receptores. La excitotoxicidad también aparece asociada como mecanismo patológico en enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer o Parkinson.
Reduciendo la excitotoxicidad
Dentro de las cascadas de señalización pro-supervivencia estudiadas, la proteína Kidins220/ARMS tiene un papel central en la disyuntiva entre la supervivencia y la muerte neuronal. Los resultados de la investigación muestran que el funcionamiento de esta proteína se altera por diversos mecanismos durante los procesos de excitotoxicidad, inducidos tanto in vitro, en cultivos primarios de neuronas, como in vivo, en modelos animales de isquemia.
El mecanismo de regulación/inactivación más importante de Kidins220/ARMS es su procesamiento o fragmentación por calpaína, proteasa que resulta activada en el ictus y en enfermedades neurodegenerativas.
En un artículo publicado en Cell Death and Disease, este equipo ha explorado el potencial de Kidins220/ARMS como diana terapéutica y ha desarrollado un péptido con capacidad neuroprotectora porque evita en gran medida que Kidins220/ARMS sea procesada por la calpaína.
Desarrollando el péptido
Primero fue necesario caracterizar en detalle de qué manera la calpaína reconoce y procesa tanto in vitro como in vivo a Kidins220/ARMS. De esta manera se identificó una secuencia de Kidins220/ARMS, altamente conservada en vertebrados, como la mayoritariamente cortada por calpaína.
Para facilitar su utilización como terapia (traslación clínica), los autores diseñaron y sintetizaron un péptido que:
Por un lado, contiene 11 aminoácidos de la proteína Tat del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1). Estos 11 aminoácidos son el “caballo de Troya” que facilita al resto de la molécula su paso a través de la barrera hematoencefálica y la membrana plasmática.
Por otro, y fusionados con los 11 anteriores, contiene 14 aminoácidos de Kidins220/ARMS correspondientes a esta secuencia de procesamiento por calpaína identificada inicialmente.
Este nuevo péptido, al que han denominado Tat-K, penetra eficientemente en las neuronas en cultivo y reduce específicamente el procesamiento de Kidins220/ARMS en condiciones de excitotoxicidad in vitro.
Además, esta estabilización de Kidins220/ARMS en presencia de Tat-K se correlaciona con el mantenimiento de la actividad de moléculas implicadas en la supervivencia neuronal, como ERK1/2 y CREB, fuertemente inactivadas en excitotoxicidad, así como con un aumento significativo de la viabilidad neuronal.
Las propiedades neuroprotectoras del péptido Tat-K, patentado conjuntamente por el CSIC y la UAM, podrían ser de gran utilidad para el tratamiento no solo del ictus sino de otras patologías igualmente relevantes y asociadas con el proceso de excitotoxicidad, tanto de tipo agudo (hipoxia, traumatismos agudos, epilepsia) como crónico (enfermedades neurodegenerativas).
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Referencia bibliográfica:
Development of a neuroprotective peptide that preserves survival pathways by preventing Kidins220/ARMS calpain-processing induced by excitotoxicity. Cell Death and Disease. DOI:10.1038/cddis.2015.307.
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