hnRNP K es una ribonucleoproteina con gran capacidad de regulación sobre diferentes dianas: tanto ARN, como ADN o proteína. La función supresora del gen es debida a la regulación que ejerce sobre la vía p53/p21, por lo que mutaciones deletéreas o la disminución de su expresión desembocan en procesos tumorales, como se han observado en la leucemia mieloide aguda. Sin embargo, los autores acaban de describir cómo el exceso de expresión de esta molécula conlleva un peor pronóstico en el linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL).

Para estudiar el papel de hnRNP en el linfoma difuso de linfocitos B grandes, los investigadores generaron ratones modelo que sobreexpresaban este gen en los linfocitos B.

Para averiguar cuál era el rol que estaba jugando hnRNP K en este proceso tumoral, se generaron ratones que sobreexpresaban la molécula en linfocitos B. “Lo que vimos fue impactante, lo que hace unos meses se comportaba como un supresor de tumores, ahora se estaba comportando como un oncogén” explica Gallardo. Los ratones generaron un fenotipo linfomatoso de gran penetrancia, mimetizando lo que se veía en los pacientes.

hnRNP K, regulador de c-Myc y nueva diana farmacológica frente al cáncer

Intrigados por el fenómeno, los investigadores intentaron desentrañar el mecanismo molecular por el cual hnRNP K ejercía su acción oncogénica, y ahí es cuando apareció c-Myc. Los experimentos revelaron cómo hnRNP K era capaz de unirse al mRNA de c-Myc y activar su traducción. Es más, tras utilizar inhibidores indirectos de c-Myc, como el JQ1, se observó la eliminación de las células tumorales que sobreexpresaban hnRNP K.

c-Myc es uno de los oncogenes más importantes, tanto en DLBCL como en una plétora de canceres hematológicos y sólidos, por lo cual las perspectivas futuras pasan por estudiar su relación en otros tumores donde la sobreexpresión de hnRNP K implique un peor pronóstico de la enfermedad. “Este descubrimiento deja patente la potencial explotación terapéutica de esta nueva diana, hnRNP K, asi como su uso para atacar a una diana no drogable como es c-Myc” describe el Dr. Gallardo.

Actualmente la unidad de tumores hematológicos se encuentra inmersa en una colaboración con la unidad de cristalografía e ingeniería de proteínas para cristalizar la proteína hnRNP K y recabar así más información estructural que permita el desarrollo de inhibidores específicos.

Referencia: Gallardo M, et al. Uncovering the role of hnRNP K, an RNA-binding protein, in B-cell lymphomas. JNCI. 2019. Doi: https://doi.org/10.1093/jnci/djz078

Nota de prensa: El CNIO participa en un estudio internacional que identifica un nuevo oncogén causante de los tumores sanguíneos más frecuentes. https://www.cnio.es/noticias/publicaciones/cnio-estudio-internacional-nuevo-oncogen-causante-tumores-sanguineos-mas-frecuentes/

Miguel Gallardo, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas

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