Investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza han descubierto cómo un entramado de moléculas de agua ordenadas y relativamente flexibles permite a determinadas enzimas, como las de la familia de glicosiltransferasas, reconocer sin equivocaciones sus sustratos proteicos, que además son muy diferentes entre ellos a nivel de secuencia.
La revista Nature Chemical Biology recoge los estudios del grupo de Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID, ubicado en el instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI), en colaboración con varios grupos nacionales (Universidad de La Rioja, Universidad de Zaragoza/INA, CSIC/Estación experimental del Aula Dei) e internacionales (University of Georgia/Stony Brook).
Sus trabajos han descubierto a través de varias técnicas biofísicas la forma en que una de estas enzimas, POFUT2, es capaz de glicosilar sus sustratos proteicos, TSRs (son dominios repetitivos encontrados generalmente en dominios extracelulares de proteínas eucariotas).
La naturaleza, para solucionar problemas biológicos muy complejos, ha creado una serie de enzimas únicas que tienen la capacidad de reconocer y modificar cientos de sustratos proteicos. Sin embargo, hasta la fecha no se había respondido a la pregunta de cómo estas enzimas llegaban a reconocer a este gran número de sustratos proteicos.
Algunas de estas enzimas se encuentran en la familia de glicosiltransferasas y en particular en la de las fucosiltransferasas. En particular, POFUT1 y POFUT2 son esenciales en humanos y se encargan de fucosilar dominios en tándem que se encuentran en cientos de sustratos proteicos de nuestro cuerpo. Lo más sorprendente es que, a pesar de que estos dominios son muy diferentes entre ellos, a nivel de secuencia (identidades entre 17 y 35%), tanto POFUT1 como POFUT2, se encargan de fucosilarlos de una forma eficiente.
Las moléculas de agua no solamente facilitan el reconocimiento entre estas enzimas y sus múltiples y diversos TSRs, sino que además permiten la dinámica necesaria para que POFUT2 sea efectiva como catalizador de estos sustratos proteicos.
Estos estudios dan por tanto una explicación de cómo estas enzimas glicosilan un gran número y diverso de TSRs de una forma precisa y sin cometer errores.
“Nuestros resultados demuestran como el agua, el principal constituyente de los organismos vivos, facilita el que enzimas promiscuas como POFUT2 puedan reconocer a sus sustratos proteicos. Por tanto, la naturaleza, simplemente usando las aguas como mediadoras en el reconocimiento en un complejo proteico, ha solucionado de forma inteligente un problema biológico que era muy difícil de explicar. Además, creemos que nuestros hallazgos podrían ser extrapolables a otras enzimas promiscuas”, señala Ramón Hurtado-Guerrero.
Jessika Valero-González, Christina Leonhard-Melief , Erandi Lira-Navarrete, Gonzalo Jiménez-Osés, Cristina Hernández-Ruiz, María Carmen Pallarés, Inmaculada Yruela, Deepika Vasudevan, Anabel Lostao, Francisco Corzana, Hideyuki Takeuchi, Robert S. Haltiwanger, and Ramon Hurtado-Guerrero*. A proactive role of water molecules in acceptor recognition by Protein-O-fucosyltransferase 2. Nature Chemical Biology, 2016. DOI:10.1038/nchembio. * corresponding autor
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