Un estudio del ICO-IDIBGI y el CRM descubre el mecanismo que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales

Un equipo de investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO) -Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) y del Centro de Investigación Matemática (CRM) ha descrito, por primera vez, un nuevo mecanismo que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales. Las células madre tumorales son las encargadas de desarrollar los tumores, determinan el destino de la enfermedad y, además, suelen ser resistentes a las terapias convencionales. Los resultados del estudio acaban de ser publicados en la revista Stem Cell Reports (del grupo Cell, el más prestigioso del mundo en biología celular). El descubrimiento es uno de los temas destacados en el último número de esta revista.

La nueva investigación se ha llevado a cabo con la colaboración del Grupo de Investigación de Metabolismo y Cáncer en el programa PROcure (Programa Contra la Resistencia Terapéutica del Cáncer) que el ICO desarrolla en las nuevas instalaciones del IDIBGI en Salt (Girona) y el Grupo de Biología Matemática y Computacional del CRM en la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y ha estado encabezada por los doctores Javier Menéndez (ICO-IDIBGI) y Tomás Alarcón (ICREA-CRM).

Las células madre tumorales: Las abejas reinas de los tumores
Los grandes centros de investigación y las compañías farmacéuticas tienen mucho interés en descubrir cuáles son los mecanismos moleculares que generan y mantienen las células madre tumorales. Este tipo especial de células tumorales son responsables del crecimiento tumoral, de la resistencia a los tratamientos y de la generación de metástasis y, por tanto, ponen en peligro la vida de millones de enfermos oncológicos de todo el mundo.

En los últimos años se ha producido un cambio de paradigma en la investigación con las células madre tumorales. Se ha pasado de un modelo "jerárquico", que contemplaba las células madre tumorales como una versión aberrante de las células madre normales que habían sufrido cambios genéticos o mutaciones, en un modelo "dinámico", que contempla que cualquier célula, ante determinados estímulos, es capaz de adquirir las propiedades características de las células madre tumorales. "Antes pensábamos que, como en las colmenas de abejas, los tumores habían miles de obreras y una única reina, una abeja diferente de todas las demás. Ahora sabemos, en cambio, que cualquier abeja obrera puede convertirse en abeja reina dentro de un tumor. ¿Pero cómo? "Señala el doctor Menéndez.

Un modelo biomatemática y computacional
El estudio que ahora publica la revista Stem Cell Reports ha hecho a través de la llamada biología de sistemas, una rama de la investigación biomédica que, a diferencia de los métodos clásicos usados en la biología tradicional, hace uso de modelos matemáticos que describen el comportamiento del sistema en estudio. Esta modelización permite predecir el comportamiento del proceso como un sistema dinámico, generalmente tratado como una red compleja, y compararlo con las observaciones experimentales.

Los investigadores pretendían responder a la pregunta de cómo la desregulación del metabolismo, sin la necesidad de cambios genéticos, podría ser capaz de favorecer la generación de células madre tumorales. Por un lado, el equipo encabezado por el doctor Tomás Alarcón construyó un modelo matemático y computacional capaz no sólo de describir el mecanismo molecular que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales sino también de hacer simulaciones del modelo estocástico. Por otra parte, el equipo encabezado por el doctor Javier Menéndez evaluó en el laboratorio la capacidad de las células normales del epitelio mamario de adquirir un nuevo estado celular característico de las células madre tumorales en presencia de un tipo especial de metabolito llamado "oncometabolito". Los investigadores demostraron que la generación de células madre tumorales era mucho más rápida y más eficiente en presencia de este oncometabolito, como predecía el modelo matemático.

Oncometabolitos: Una comida epigenética para convertirse en abejas reinas
¿Cómo lo hacen estos tipos de metabolitos para cambiar el destino molecular de las lulas? El estudio del ICO-IDIBGI y el CRM describe cómo los oncometabolitos ayudan en la conversión de una célula obrera a una célula reina sin necesidad de ningún cambio en sus códigos genéticos. Otra vez el mecanismo se parece al que las abejas utilizan para decidir su destino dentro de un panal. Hay ciertas moléculas a la comida de las abejas que, como los metabolitos de las células tumorales, modifican la epigenética, el conjunto de marcas químicas que se añaden al ADN ya las proteínas que lo empaquetan (las histonas) para regular su actividad. De este modo, hay conjuntos de genes siempre encendidos que dirijan un programa de diferenciación hacia un tipo de "casta": reina, obrera, zángano. "Antes pensábamos que, para convertirse en reinas, las abejas requerían comer sólo jalea real. Ahora sabemos, en cambio, que una abeja se convierte en reina porque nunca comen lo mismo que las abejas obreras ", apuntan los investigadores. Los oncometabòlits funcionan como un "comer epigenético" que, al modificar las marcas químicas de las histonas y el ADN, apagan los programas de diferenciación de las células y facilita que el mismo código genético de una abeja obrera sea interpretado de manera diferente, hacia el de una abeja reina o célula madre tumoral.

Nuevas terapias para las células madre tumorales
La aproximación de biología de sistemas utilizada en este estudio permitiría diseñar nuevas estrategias anti-células madre tumorales aprovechando las fragilidades que acompañan a la robustez del sistema tumoral. Los resultantes obtenidos abren una nueva vía a la creación de terapias oncometabolicas que, siguiendo con la comparación, permitirían restaurar el tipo de comida epigenético para que funcione de una manera normal.

Estas serían las llamadas terapias de diferenciación, capaces de eliminar tanto los oncometabòlits como los mecanismos epigenéticos afectados por estos oncometabolitos. "La abeja reina es la madre de todas las abejas de la colonia y, por tanto, en caso de carencia de la reina la colonia desaparece. Nuevas terapias metabolito-epigenéticas podrían reescribir el destino molecular de las células madre tumorales hacia un nuevo destino menos real ", concluyen los investigadores.