La estructura de proteínas que protegen los telómeros (shelterinas, del inglés “escudo protector”) son prometedoras dianas para combatir el cáncer pero hasta la fecha no hay forma eficaz de atacarlas. En ausencia de fármacos que destruyan los telómeros, el cáncer retiene una de sus propiedades más temibles, la capacidad de sus células de dividirse sin control. Hace dos años, el grupo dirigido por Maria A. Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dio con varios compuestos que provocaban daño en estas estructuras protectoras de los cromosomas y ahora, en un trabajo publicado en Nature Communications, muestran que estas drogas consiguen este efecto al actuar sobre PI3K, una proteína clave en cáncer y en envejecimiento. Se trata de la primera vez que se describe un vínculo funcional entre esta ruta y los telómeros.
El Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO lleva años explorando vías para atacar a los telómeros como forma de bloquear la división de las células cancerígenas y causar su muerte. En un trabajo publicado en 2015, describían una nueva estrategia para lograr este objetivo tras el fracaso de los inhibidores de la telomerasa, una enzima que es necesaria para alargar los telómeros pero cuya inhibición no los destruye de manera inmediata.
“La idea era buscar fármacos que fueran capaces de disminuir los niveles de TRF1, una de las shelterinas esenciales para la integridad de los telómeros”, señala Blasco. “Encontramos varios que al administrarlos inducían daño en estas estructuras y provocaban así que las células cancerígenas no se pudieran dividir, pero no sabíamos cuál era su diana exacta”. Eso es, precisamente, lo que han averiguado ahora.
DESPROTEGER AL TELÓMERO
Blasco, junto a las investigadoras de su grupo Paula Martínez y Marinela Méndez-Pertuz (primeras autoras del trabajo), plantearon la hipótesis de que la disminución de TRF1 se debía a la acción de PI3K, ya que los compuestos utilizados –desarrollados en el CNIO– pertenecen a una serie identificada previamente como inhibidores de PI3K. Esta molécula forma parte de una ruta clave en el envejecimiento (la primera en ser identificada), descrita por Cynthia Kenyon gracias a sus trabajos con C. elegans. Asimismo, PI3K es una de las proteínas más mutadas en cáncer.
Al administrar estos compuestos químicos, los investigadores observaban que los niveles de TRF1 disminuían y, además, la acción de PI3K se inhibía pero no sabían si había una conexión y cuál podría ser. Aquí entra en escena otro de los componentes de la vía PI3K llamado AKT. En condiciones normales, una de las funciones de PI3K es modificar AKT, activándola por fosforilación. Sin embargo, esta reacción no se produce en presencia de los inhibidores de PI3K.
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