El objetivo de los investigadores era evaluar una terapia génica para la neuropatía óptica hereditaria de Leber con la que se habían obtenido resultados muy prometedores en modelos preclínicos y cuyos primeros ensayos en pacientes indicaban que era segura y bien tolerada. Para ello el equipo inyectó la terapia génica en la cavidad ocular del ojo izquierdo de 37 pacientes con la enfermedad y una solución inocua en el ojo derecho. De esta forma, los investigadores esperaban comparar el beneficio obtenido en el ojo tratado, respecto al no tratado. Sin embargo, al realizar las pruebas visuales para estimar la efectividad de la terapia, el equipo detectó que la visión había mejorado en ambos ojos. En experimentos posteriores en un modelo animal los investigadores han encontrado indicios de que el efecto beneficioso sobre ambos ojos puede ser debido a la transferencia del material hereditario terapéutico de un ojo al otro.
La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una enfermedad mitocondrial caracterizada por la rápida degeneración del nervio óptico y deterioro de la visión en las personas afectadas. Su causa se encuentra en la presencia de mutaciones en el ADN mitocondrial, principalmente en los genes MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6, que codifican para componentes del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial.
Como enfermedad causada por alteraciones en el ADN mitocondrial, la neuropatía óptica hereditaria de Leber presenta dificultades especiales a la hora de desarrollar terapias génicas, ya que el material genético terapéutico no solo tiene que acceder al interior de las células, sino que tiene que llegar también al interior de las mitocondrias.
En el estudio los investigadores han utilizado un virus adenoasociado defectuoso como vehículo para introducir copias normales de MT-ND4 (gen que presenta alteraciones con mayor frecuencia en la neuropatía óptica hereditaria de Leber) en las células. Además, a la secuencia del gen MT-ND4 el equipo ha añadido un fragmento de ADN que codifica para una secuencia de señalización a la mitocondria, de forma que cuando el gen se traduce a proteína en el citoplasma de la célula, la proteína resultante lleva una etiqueta para ser transportada al interior de las mitocondrias.
El equipo inyectó la terapia génica en el ojo izquierdo de 37 pacientes portadores de la mutación más frecuente en la neuropatía óptica hereditaria de Leber, 11778G>A en el gen MT-ND4. En el momento de evaluar la eficacia del tratamiento, 96 semanas después, un 68% de los pacientes presentaba una recuperación clínica relevante en al menos un ojo y un 78% mostraba una mejora de la visión en ambos ojos.
Intrigados ante el resultado relativo a la mejora bilateral de la visión tras utilizar la terapia en uno de los ojos, los investigadores decidieron investigar la causa de los beneficios extendidos de la terapia. Para ello, replicaron la terapia en primates no humanos, con un sistema visual similar a humanos. Al analizar la presencia del vector viral en el modelo primate, el equipo detectó ADN viral tanto en el ojo tratado, como en su retina y en el nervio óptico contralateral del ojo no inyectado. Este resultado es una evidencia de la transferencia del material hereditario terapéutico del ojo tratado al no tratado, lo que explicaría la mejora obtenida en la visión de ambos ojos. No obstante, los investigadores resaltan que deberán realizarse más estudios para confirmar los resultados y detallar los mecanismos que intervienen en los efectos bilaterales de la terapia.
Los resultados del estudio, un ensayo clínico de fase 3, resultan muy prometedores para el tratamiento de la neuropatía óptica hereditaria de Leber. La enfermedad afecta a aproximadamente 1 de cada 30 000 personas, habitualmente jóvenes, y su rápido avance, que lleva a la ceguera en apenas unos meses, resulta un reto adicional para el desarrollo de terapias que frenen o retrasen la neurodegeneración. “Como alguien que trata a estos jóvenes pacientes, me frustra mucho la falta de terapias efectivas”, señala José-Alain Sahel, profesor de oftamología en la Universidad de Pittsburgh y uno de los directores del estudio. “Estos pacientes pierden rápidamente la visión a lo largo de unas pocas semanas o un par de meses. Nuestro estudio proporciona una gran esperanza para tratar esta enfermedad causante de ceguera en adultos jóvenes”.
Los autores del trabajo también señalan que los resultados podrían tener implicaciones en el diseño de ensayos clínicos de terapia génica. Una aproximación hasta el momento era comparar el efecto de la terapia sobre el ojo tratado respecto al ojo no tratado. Sin embargo, si el efecto del tratamiento puede extenderse al ojo que no ha recibido terapia, será necesario realizar otro tipo de aproximaciones o evaluar los resultados de forma diferente. También será necesario evaluar el alcance de la terapia en el ojo no tratado.
La terapia génica dirigida a las mitocondrias utilizada en el estudio ha sido desarrollada por el Instituto de la Visión de París. La licencia de producción y comercialización corresponde a la empresa biotecnológica GenSight Biologics.
La tasa de éxito y la tolerancia de la terapia utilizada podrían favorecer su aprobación como tratamiento para la neuropatía óptica hereditaria de Leber, siguiendo la estela iniciada por la terapia génica para la amaurosis congénita de Leber, aprobada en EE.UU. y la Unión Europea hace tres años. “Salvar la vista con una terapia génica es una realidad”, destaca Patrick Yu-Way-Man, investigador y neuroftalmólogo del Departamento de Neurociencia Clínica de la Universidad de Cambridge y el Hospital Moorfields de Londres, así como primer autor del artículo. “El tratamiento ha demostrado ser seguro y en la actualidad estamos explorando la ventana terapéutica óptima”.
Referencia: Yu-Wai-Man P, et al. Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy. Sci Transl Med. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aaz7423
Fuente: Gene therapy injection in one eye surprises scientists by improving vision in both. https://www.neuroscience.cam.ac.uk/news/article.php?permalink=31bbd09024
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