Las miocardiopatías genéticas son enfermedades hereditarias que afectan al músculo cardiaco y reducen su capacidad para bombear sangre al resto del organismo. En el caso de la miocardiopatía hipertrófica la función del corazón se ve comprometida debido al engrosamiento de la pared del ventrículo, mientras que en el caso de la miocardiopatía dilatada lo que se produce es una dilatación de la cámara ventricular. Ambas condiciones reducen la calidad de vida de los afectados, así como su esperanza de vida. De hecho, las miocardiopatías encabezan la lista de factores que hacen necesario un trasplante de corazón.

Los telómeros son las estructuras terminales de los cromosomas que se encargan de proteger y mantener su integridad. Cuando su longitud disminuye demasiado, como consecuencia de múltiples ciclos de división celular u otros factores, la estabilidad del genoma se ve comprometida, lo que puede afectar al correcto funcionamiento de la célula.

El equipo de investigadores de la Universidad de Stanford dirigido por Helen Blau había determinado en estudios anteriores que el acortamiento de los telómeros tiene un papel importante en el desarrollo de la debilidad y atrofia del músculo cardiaco en la distrofia muscular de Duchenne. Los investigadores habían conseguido provocar la aparición de síntomas cardiacos en ratones modelo para la enfermedad (que no presentan complicaciones cardiacas normalmente, a diferencia de los pacientes humanos), mediante el acortamiento de los telómeros. Además habían encontrado telómeros mucho más cortos de lo habitual (hasta un 50%) en pacientes que habían muerto de distrofia muscular de Duchenne. En este contexto, los investigadores se preguntaron si el acortamiento de los telómeros podía ser una característica típica de las patologías cardiacas y si los pacientes con otros tipos de afecciones cardiacas podían también presentarlo.

Con el objetivo de responder a esta pregunta, el equipo analizó el tejido cardiaco de pacientes con miocardiopatía hipertrófica y miocardiopatía dilatada provocada por mutaciones en los genes TNNI3, MYBPC3, MYH7, DMD, TNNT2 y TTN. Estos genes codifican para proteínas esenciales para la contracción y funcionamiento del tejido cardiaco. Al medir los telómeros de las células del corazón los investigadores encontraron que los telómeros de las células responsables de la contracción cardiaca, los miocardiomiocitos, eran un 26% más cortos en pacientes con miocardiopatía hipertrófica y un 40% más cortos en pacientes con miocardiopatía dilatada que los de las personas no afectadas. Sin embargo, los telómeros de las otras células del tejido cardiaco mostraban una longitud normal.

El siguiente paso de los investigadores fue evaluar si el acortamiento de los telómeros también se produce en un modelo celular de la enfermedad. De ser así, este rasgo típico de los miocardiocitos podría utilizarse tanto como biomarcador, como diana terapéutica para investigar posibles opciones de tratamiento.

Los investigadores obtuvieron células de la sangre periférica de pacientes con miocardiopatías hereditarias, que reprogramaron primero en células madre y después en miocardiocitos. Una vez establecidos los cultivos de miocardiocitos el equipo comprobó mediante dos aproximaciones experimentales diferentes que los telómeros de las células derivadas de los pacientes mostraban acortamiento respecto a las células derivadas de controles. “En 20 días pudimos observar que se producía un acortamiento de los telómeros en los miocardiocitos de pacientes cultivados en laboratorio, lo que sugiere que es una propiedad intrínseca de estas células”, señala Helen Blau, directora del estudio.

Los resultados del trabajo “ muestran que el acortamiento de los telómeros es una característica principal de la miocardiopatía hipertrófica y miocardiopatía dilatada genéticas y demuestran que este acortamiento puede ser modelado in vitro mediante una plataforma de células madre pluripotentes humanas inducidas, lo que permite el descubrimiento de fármacos”, concluyen los investigadores.

El estudio sigue sin explicar cómo puede afectar a la función cardiaca el acortamiento de los telómeros o cuál es el mecanismo por el que disminuye la longitud dela estructura terminal de los cromosomas en unas células que no proliferan. Los autores del trabajo plantean que el acortamiento de los telómeros puede producirse como consecuencia de una pérdida de protección ocasionada por el estrés mecánico al que se ven sometidos los miocardiocitos. Otra posibilidad es que se produzca por la acumulación de especies reactivas del oxígeno. Estudios futuros deberán abordar estas cuestiones.

“Ahora podemos estudiar este fenómeno en el laboratorio en tiempo real y empezar a hacer preguntas sobre causa y efecto”, ha manifestado Blau. “Nos encantaría saber, por ejemplo, como podría impactar el acortamiento sobre la respuesta a los daños en el ADN, la disfunción mitocondrial y las rutas de muerte celular. Abre una nueva línea de investigación”.

Referencia: Chang AC, et al. Telomere shortening is a hallmark of genetic cardiomyopathies. Proc Nat Ac Sci. 2018. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1714538115

Fuente: Diseased heart muscle cells have abnormally shortened telomeres. http://med.stanford.edu/news/all-news/2018/08/diseased-heart-muscle-cells-have-abnormally-shortened-telomeres.html

Por Amparo Tolosa, Genética Médica News

Imagen: Células musculares cardíacas de ratón (Jesus Isaac Luna, Kara McCloskey lab, University of California, Merced, via California Institute for Regenerative Medicine).

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