Un equipo internacional, formado por investigadores del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN, que dirige Óscar Llorca en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y del grupo liderado por Sebastian Geibel en la Universidad de Würzburg (Alemania), ha colaborado en un trabajo multidisciplinar, en el que han logrado obtener un modelo preciso en 3D del mecanismo que utiliza la bacteria Mycobacterium tuberculosis para bloquear la respuesta inmunitaria cuando infecta a un organismo y que la infección pueda progresar.
La prestigiosa revista Nature es quien publica este hallazgo tan esperado entre la comunidad investigadora de la tuberculosis, que podría ayudar a revolucionar la búsqueda de nuevos tratamientos contra esta y otras enfermedades bacterianas. En una época en la que cada vez más bacterias están desarrollando resistencia a los antibióticos que se usan para combatirlas -uno de los grandes retos a afrontar según la Organización Mundial de la Salud (OMS)-, y teniendo en cuenta que esta enfermedad supone todavía una gran amenaza en países en vías de desarrollo que poseen sistemas de salud insuficientes, poner fin a la epidemia de tuberculosis es una de las metas sanitarias urgentes de los Objetivos de Desarrollo Sostenible que ha establecido la Organización de Naciones Unidas (ONU) para el año 2030.
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa que tiene una elevada tasa de fallecimiento: es una de las diez primeras causas de mortalidad en todo el mundo, e impacta especialmente a personas con VIH y otras patologías que afectan al sistema inmunitario. Según datos de la OMS, 10 millones de personas enfermaron de tuberculosis en 2017 en todo el mundo, 1,6 de las cuales fallecieron. La antigüedad del actual tratamiento -que data de hace 40 años- y el surgimiento de nuevas cepas de la enfermedad que muestran resistencia frente a los antibióticos urgen a encontrar nuevas estrategias terapéuticas. Para ello, es necesario comprender en profundidad los mecanismos que la bacteria emplea para causar la enfermedad.
Bacterias ‘vs’ sistema inmunitario
Cuando un organismo es infectado por M. tuberculosis, el sistema inmunitario lanza una compleja respuesta para destruirla. Pero la bacteria ha evolucionado varios sofisticados mecanismos para debilitar al sistema inmune y utiliza un sistema de secreción -un complejo de proteínas situado en su membrana- que inyecta dentro de las células del sistema inmune determinados factores de virulencia. Estos factores son moléculas cuyo cometido es paralizar la respuesta defensiva de las células inmunitarias, para que la bacteria, en lugar de ser destruida, tenga vía libre para continuar infectando al organismo.
La estructura y el mecanismo de funcionamiento del sistema de secreción de M. tuberculosis, llamado T7SS (sistema de secreción de tipo 7), no ha podido ser estudiado en detalle. Hasta ahora, solo se había logrado obtener información estructural a muy bajo detalle, que mostraba una estructura en forma de hexámero (estrella de seis puntas), cuyo centro sirve de canal a través del cual la bacteria expulsa los factores de virulencia. La falta de información sobre cómo es y cómo funciona el T7SS a nivel atómico ha impedido avanzar en el logro de nuevas estrategias terapéuticas contra la tuberculosis basadas en el ataque al sistema de secreción.
Ahora, los investigadores Óscar Llorca y Ángel Rivera-Calzada, que desde el CNIO han aportado su experiencia en criomicroscopía electrónica y procesamiento digital de imagen, y Sebastian Geibel y Nikolaos Famelis de la Universidad de Würzburg, expertos en sistemas de secreción bacterianos, se han coordinado para desentrañar estas incógnitas y han conseguido describir en detalle cómo es el T7SS a nivel atómico. Los investigadores han trabajado con una bacteria muy similar, M. smegmatis, que se emplea en investigación como modelo para estudiar M. tuberculosis y que comparte con ella el mismo sistema de secreción. El trabajo ha mostrado que T7SS constituye una sofisticada nanomáquinadonde varias proteínas cooperan para la inyección de los factores de virulencia producidos por la bacteria en las células del sistema inmune.
Hacia una nueva generación de compuestos
Desarrollos recientes han convertido a la criomicroscopía electrónica en una tecnología extremadamente potente que permite obtener imágenes de estructuras moleculares a una gran resolución. Esta técnica permite agilizar la obtención de información estructural que con otras técnicas exigía grandes volúmenes de muestra o su cristalización. Con ella, la biología molecular y la biomedicina están dando un enorme salto cualitativo que se espera revolucione el desarrollo de tratamientos contra las enfermedades.
En este trabajo, y gracias a las múltiples imágenes del T7SS obtenidas y procesadas utilizando criomicroscopía electrónica, los investigadores del CNIO y de la Universidad de Würzburg han detallado por fin todos los actores involucrados en el T7SS, han aclarado la función de algunos de ellos, que permanecía desconocida, han modelado su estructura en tres dimensiones y, a partir de toda esta información, han propuesto un mecanismo de funcionamiento.
“Hemos podido ver que los componentes que hasta ahora se veían difusos con otras técnicas son en realidad elementos que están en constante movimiento”, explica Llorca. “Así, hemos visto que el hexámero de T7SS está formado por un subcomplejo de 4 proteínas, y que son necesarias 6 copias idénticas de este sub-complejo para dar forma a la estrella de seis puntas en torno a un poro central, por donde la bacteria expulsa los factores de virulencia que bloquean la respuesta defensiva del organismo infectado”. Posteriormente, el mecanismo propuesto fue testado con éxito por el grupo de la Universidad de Würzburg mediante diferentes versiones mutadas del sistema.
Por otro lado, el sistema empleado por el grupo alemán para testar el mecanismo esde gran interés para toda la comunidad investigadora: “Será de gran utilidad para testar el efecto de nuevas moléculas dirigidos contra este mecanismo de secreción, que necesitan las bacterias del género Mycobacterium para llevar a cabo con éxito la infección”, amplía Rivera-Calzada.
Este estudio multidisciplinar abre todo un campo a explorar en el ámbito de las enfermedades causadas por infecciones bacterianas, ya que conocer la estructura tridimensional de los distintos sistemas de secreción de las bacterias permitirá explorar nuevos compuestos que los bloqueen. Precisamente, en próximos pasos de esta investigación, el equipo del CNIO y de la Universidad de Würzburg tratarán de estudiar en mayor profundidad cómo ocurre el propio proceso de secreción en Mycobacterium, para abrir así la vía al diseño de moléculas que puedan bloquearlo.
El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, la Elite Network de Bavaria y la Universidad de Würzburg, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Comunidad de Madrid y el Fondo Social Europeo.
Reference article: Architecture of the mycobacterial Type VII secretion system. Nikolaos Famelis et al (Nature, 2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1633-1
Vídeo de la estructura tridimensional [prohibida su difusión hasta el 9 de octubre a las 19h]: https://youtu.be/a4nSVF3YWk8
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