El desequilibrio en la modulación de la neuroplasticidad cerebral será el sustrato fundamental de la búsqueda de nuevos antidepresivos en el futuro inmediato

El grupo del CIBERSAM que lidera Ángel Pazos en la Universidad de Cantabria centra su investigación en las bases biológicas de la depresión y, ligado a ello, las posibilidades de nuevos mecanismos en el desarrollo de fármacos antidepresivos. Dentro de este campo, actualmente el foco de su trabajo está en las hipótesis neuroplásticas de la enfermedad depresiva, intentando identificar dianas cerebrales implicadas en la plasticidad y fármacos que actúen sobre ellas.

-Una de las grandes líneas de investigación de su grupo se centra en la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas para la depresión, ¿qué proyectos tienen en marcha en esta área?

-Nuestros proyectos más actuales se centran en el análisis de la modulación farmacológica de diversos sistemas, como es el caso de la vía Wnt-β-catenina y el endocannabinoide, como posibles moduladores de neuroplasticidad y, secundariamente, de una respuesta antidepresiva que acorte el período de latencia de los antidepresivos actuales. Junto con estos proyectos, continuamos trabajando en el papel de la neurotransmisión serotonérgica, y también las posibilidades de nuevas vías de acceso con fármacos antidepresivos.

-¿En qué potenciales dianas terapéuticas centran su trabajo?

-Como acabo de comentar, estamos abordando dianas como la β-catenina y el sistema endocannabinoide, sin dejar de lado nuestro estudio permanente de los nuevos receptores de serotonina. Muy recientemente, hemos comenzado el análisis de algunas metaloproteinasas como posibles dianas, siempre dentro del papel de todas estas moléculas endógenas en la regulación de las respuestas neurogenéticas y neuroplásticas en el cerebro humano. El desequilibrio en la modulación de la neuroplasticidad cerebral será, sin duda, el sustrato fundamental de la búsqueda de nuevos antidepresivos en el futuro inmediato.

-¿Cuáles son las aportaciones fundamentales de su grupo de cara al diseño de antidepresivos de acción rápida?

-Hemos demostrado experimentalmente el papel de dos vías intracelulares clave como posibles dianas que habría que modular farmacológicamente si se desea acortar el período de latencia de 2-4 semanas habitual en los antidepresivos clásicos. La vía Wnt-β-catenina, antes comentada: una vía importantísima en nuestro organismo en lo que respecta a mecanismos de proliferación celular y que, en los últimos años, fundamentalmente por el trabajo de nuestro grupo, ha adquirido un papel crecientemente relevante en el sistema nervioso central; y la modulación del receptor 5-HT4, un receptor activador de adenililciclasa, diferente por tanto a todos los de la gran familia 5-HT1.

-Han trabajado también en un proyecto sobre la estimulación cerebral profunda para el tratamiento de la depresión, ¿qué balance arroja esta línea de trabajo?

-La estimulación cerebral profunda activa una serie de proyecciones de la corteza cerebral y uno de los resultados de esa estimulación es la liberación del neurotransmisor glutamato. La activación de un tipo de receptor de este neurotransmisor, el AMPA, induce una acción antidepresiva. Esto puede representar una alternativa de alto interés en aquellos casos de resistencia al tratamiento farmacológico convencional.

-Uno de sus campos de estudio es la farmacogenética de la depresión, ¿cuáles son sus líneas de investigación en esta área?

-Estamos analizando las posibles asociaciones entre polimorfismos vinculados a las diversas dianas ya comentadas y el grado tanto de presencia de la patología depresiva como de eficacia en la respuesta antidepresiva clásica.

-¿Cómo está cambiando la genómica el tratamiento de esta enfermedad mental?

-Aunque en comparación con otros tipos de patología todavía estamos al comienzo del camino, es obvio que pronto podremos identificar los componentes genéticos de la enfermedad, a través de los estudios a los que me refería anteriormente.

-¿Traerá el futuro tratamientos personalizados para la depresión?

En cuanto a la medicina personalizada, en la depresión, como en otras muchas enfermedades, caminamos hacia una prescripción terapéutica en la que deberemos tener en cuenta la dotación genética del paciente, tanto en lo relativo al mecanismo de acción del fármaco elegido, como en cuanto a su dosificación, pauta de tratamiento, etc, para la cual deberán tenerse en cuenta las dotaciones metabólicas concretas, entre otros aspectos de la nueva medicina.

-Investigan también en antidepresivos y dolor, ¿qué estudios desarrollan en este campo?

-Los antidepresivos forman parte del arsenal terapéutico frente al dolor desde hace mucho tiempo. Nosotros estamos estudiando cuál es su mecanismo concreto de acción, las bases biológicas del mismo y sus posibilidades de uso en un tipo especialmente complejo de dolor, el dolor neuropático, que plantea retos únicos e cuanto a su tratamiento farmacológico.

-Su grupo ha venido desarrollando un importante papel en el Programa de Formación del CIBERSAM, coordinando en Master de Iniciación a la Investigación en Salud Mental, ¿qué balance hace de esta iniciativa?

-Efectivamente, durante los primeros 9 años de CIBERSAM, mi grupo ha tenido la responsabilidad de la coordinación de todas las actividades de formación. Esto significa la articulación de la política de asistencia a cursos y otras actividades similares, la definición de las prioridades de formación y lo relativo a estancias científicas en otros hospitales y/o laboratorios por parte de los miembros del consorcio, especialmente los más jóvenes. Creo que, con la colaboración y apoyo de todos los grupos, el programa ha sido un éxito y está permitiendo que los nuevos profesionales de CIBERSAM completen su perfil formativo de la forma más adecuada para poder cubrir luego las necesidades de los diversos servicios y unidades. Dentro de toda esa actividad, una de mis responsabilidades fue poner en marcha el Máster de Iniciación a la Investigación en Salud Mental: ese Máster, único en España, está ya en su quinta edición, es interuniversitario en 5 universidades españolas y en él colaboran prácticamente todos los grupos. Mi grupo continúa teniendo la responsabilidad de su coordinación general, y creo que es un magnífico ejemplo de lo que debe ser la formación del especialista en salud mental en el siglo XXI.

-¿Qué ha aportado a su grupo de investigación el formar parte de una estructura como el CIBERSAM?

-Creo que el aporte fundamental ha sido la capacidad de colaborar con otros grupos básicos y, sobre todo, clínicos, en el campo de la salud mental. Nos ha permitido realizar investigaciones en común, acercar más nuestro trabajo a las necesidades del paciente, estrechar nuestros lazos con los grupos de psiquiatría y, además, acceder a financiación para fortalecer el acento traslacional de nuestra investigación. Creo que está siendo una experiencia muy positiva. Por otra parte, el trabajo investigador en red ha sido en sí mismo un reto muy estimulante.