El eje PUM-2/MFF: la nueva posible diana contra la acumulación de mitocondrias defectuosas en el proceso de envejecimiento

El pasado mes de febrero, un grupo de investigación de la EPFL (Escuela Politécnica Federal de Laussane, Suiza) dirigido por Johan Auwerx, publicó en la revista Molecular Cell los resultados de su investigación, en la que han demostrado en varias líneas celulares y hasta en dos modelos animales (Mus musculus y Caenorhabditis elegans) la implicación de las proteínas de unión a RNA PUM-2 (en mamíferos) y PUF-8 (su ortóloga en C. elegans) en la desregulación de la homeostasis proteica y la mitofagia, dos de los principales mecanismos celulares de envejecimiento.

Desde hace años, es bien conocido que la característica más representativa del envejecimiento es la disfunción de diversos procesos biológicos, destacando entre ellos la pérdida de la homeostasis proteica o proteostasis, entendida como la regulación de la síntesis y degradación proteica. Recientemente, ha cobrado gran interés en este campo el estudio de la correlación entre el envejecimiento y las proteínas de unión al ARN, por su función reguladora de la traducción de los ARN mensajeros.

Es el caso del grupo de investigación de Johan Auwerx, en el que se analizó y comparó muestras de tejido pertenecientes a distintas líneas murinas, con el fin de encontrar proteínas de unión a ARN que mostrasen cambios en sus niveles de expresión en función de la edad. Así es como identificaron la proteína PUM2, cuyos niveles de expresión aumentan con la edad y se correlacionan inversamente con la esperanza de vida del individuo, y validaron dichos hallazgos repitiendo el experimento en un nuevo modelo animal mediante el análisis de la expresión de su ortóloga PUF-8 en C. elengans.

Análisis posteriores mostraron que existe una relación directa entre los niveles de expresión de la proteína PUM-2 y el grado de disfunción mitocondrial. Dichos análisis permitieron resaltar la relevancia de la represión traduccional del ARN mensajero del gen Mff de entre todos los ARNs mensajeros diana de PUM-2. A la proteína MFF (Mitochondrial Fission Factor) se le atribuye una función relevante en la fisión mitocondrial, evento muy necesario para que exista una eficiente mitofagia de las mitocondrias disfuncionales.

Modelo esquemático del eje PUM-2/MFF. El nivel de expresión de la ribonucleoproteína PUM-2 aumenta conforme al proceso de envejecimiento. De esta manera, se incrementa su efecto represor de la traducción de ARN mensajeros diana por la propia unión a estos o por su secuestro en partículas ribonucleoproteicas (RBP). En concreto, disminuye la traducción de la proteína MFF, y con ella, la fisión mitocondrial y la mitofagia de proteínas defectuosas, que tienden a acumularse en el proceso de envejecimiento. Imagen: Davide D’amico.

Finalmente, recurriendo al sistema de edición genética CRISPR-Cas9, los mismos investigadores validaron en diversas líneas celulares deficientes para los genes de Pum-2, Mff o ambos, y en modelos in vivo (Mus musculus y Caenorhabditis elegans) que la desregulación del eje PUM-2/MFF y sus consecuencias en la disfunción mitocondrial constituyen uno de los mecanismos promotores del proceso de envejecimiento, con una relación directa sobre la esperanza de vida. “Reduciendo los niveles de Pum2, obtuvimos más proteína MFF e incrementamos la fragmentación mitocondrial y la mitofagia. Notablemente, la consecuencia fue una mejora significativa de la función mitocondrial en animales seniles”, según Davide D’Amico, primer autor del artículo.

En palabras del director del estudio, Johan Auwerx: “Este trabajo es un ejemplo de cómo las ciencias ómicas y los estudios tranversales en diversas especies pueden revelar nuevos genes relacionados con el envejecimiento”. Sin embargo, lo más relevante de los resultados de este estudio son las oportunidades terapéuticas que abre, no solo enfocadas al retraso del envejecimiento, sino para el tratamiento de enfermedades en las que se produzca disfunción mitocondrial y pérdida de la homeostasis proteica, como bien explica Davide D’amico: ”Estas observaciones requieren estudios en mayor profundidad, pero muestran claramente que las proteínas de unión a RNA pueden ser dianas prometedoras en el envejecimiento y otras patologías relacionadas con disfunciones causadas por la edad”.

Investigación original: D’Amico D, et al. The RNA-binding protein PUM2 impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging. Molecular Cell. 2019. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2018.11.034

Fuente: Targeting an RNA-binding protein to fight aging. https://actu.epfl.ch/news/targeting-an-rna-binding-protein-to-fight-aging/

María Aguilar Ballester