Investigadores de la Universidad de California San Diego han desarrollado una estrategia de terapia génica que permite regular la tolerancia al dolor a través del control de un gen implicado en la percepción del dolor. El equipo ha testado la aproximación en diferentes modelos en ratón, donde han detectado una menor sensibilidad al dolor de forma duradera. Los resultados se han publicado en Science Translational Medicine.
Una de cada 5 personas adultas sufre dolor crónico, que afecta en mayor o menor medida a su actividad cotidiana y puede comprometer seriamente su calidad de vida. Si bien existen algunas estrategias terapéuticas para tratar el dolor crónico, éstas conllevan inconvenientes, como el riesgo a desarrollar adicción en el caso de los opiodes. En estas circunstancias, cada vez es más necesario obtener nuevos tratamientos dirigidos a manejar el dolor.
La aproximación para tratar el dolor crónico que ha desarrollado el equipo de la Universidad de California San Diego parte de la identificación, en un estudio previo, de una mutación en el gen que codifica para la proteína NaV1.7. La presencia de dos copias dañadas del gen lleva a que las personas portadoras no sientan dolor, por lo que los investigadores se plantearon si la inactivación temporal del gen podía representar una opción terapéutica para el dolor crónico.
Los investigadores han utilizado dos plataformas moleculares diferentes para inactivar la expresión del gen que codifica NaV1.7 de forma no permanente. En primer lugar, han utilizado un sistema basado en herramientas CRISPR, conocidas por su capacidad para introducir cambios en el material hereditario. En este caso, el sistema CRISPR no está dirigido a modificar la secuencia de ADN, como es lo habitual, sino a regular los mecanismos epigenéticos que median la expresión del gen. Para ello, en lugar de utilizar la proteína Cas9 funcional que corta el ADN el equipo ha utilizado una enzima Cas9 inactiva, acoplada a ARN guía que se une al gen que codifica NaV1.7 y bloquea su expresión.
“No elimina ningún gen, por lo que no hay cambios permanentes en el genoma”, señala Ana Moreno, investigadora en la Escuela de Ingeniería de la Universidad de California San Diego y primera firmante del trabajo. “Una de las principales preocupaciones con la edición genética mediante CRISPR son los efectos en otras regiones del genoma. Una vez se corta el ADN no se puede ir atrás. Con Cas9 inactiva, no hacemos nada irreversible”.
En segundo lugar, los investigadores utilizaron una plataforma basada en proteínas sintéticas con dedos de zinc. Esta aproximación es más compleja a nivel técnico, pero presenta como ventaja que al generarse proteínas que no existen en la naturaleza, es menos probable que el organismo haya desarrollado una respuesta inmunitaria frente a ellas. En el caso de CRISPR, puesto que las proteínas Cas utilizadas derivan de bacterias relativamente comunes, el riesgo a que el sistema inmunitario las reconozca y actúe frente a ellas es mayor.
El equipo evaluó y optimizó la efectividad de ambas plataformas moleculares para reprimir la expresión del gen que codifica NaV1.7. en cultivos celulares y a continuación evaluó su eficacia frente al dolor en diferentes modelos de dolor en ratón. Para ello empaquetaron los componentes del sistema CRISPR o de las proteínas con dedos de zinc en vectores víricos que administraron directamente en el sistema nervioso de los animales.
Tras el tratamiento, los investigadores observaron que disminuía la sensibilidad a los diferentes tipos de dolor (inflamatorio o inducido por quimioterapia) de los animales. Esta efectividad en la terapia se mantenía tras 44 semanas en el caso del dolor inflamatorio y 15 semanas en el dolor inducido por quimioterapia. Además, los animales tratados no mostraron cambios en la función motora.
Los resultados preliminares en los modelos de ratón indican que la analgesia de larga duración inducida vía represión epigenética (denominada LATER, por sus siglas en inglés), podría ser una estrategia muy prometedora para el tratamiento de diferentes tipos de dolor crónico mediados por un aumento en la actividad de Nav1.7. Este es el caso de la polineuropatía diabética, la osteoartritis y la eritromelalgia, entre otros. Además, también podría resultar beneficiosa para los pacientes con dolor asociado a tratamientos por quimioterapia.
Una de las ventajas de esta estrategia es que no se elimina de forma permanente la capacidad para sentir dolor por lo que podría utilizarse para tratar condiciones en las que el dolor se mantiene a plazo largo pero no es permanente. “Pensamos en el joven atleta o en un soldado herido en la guerra en los que el dolor se puede resolver con la curación de las heridas”, indica Tony Yaksh, profesor de Anestesiología y Farmacología en la Universidad de California San Diego y uno de los investigadores seniors del estudio. “No querríamos eliminar de forma permanente la capacidad para sentir dolor en estas personas, especialmente si tienen una esperanza de vida elevada. Esta aproximación CRISPR/Cas9 inactiva ofrece a esta población una intervención terapéutica alternativa, lo que es un gran paso en el campo del manejo del dolor”.
De momento, el siguiente paso de los investigadores será optimizar los protocolos e iniciar pruebas de toxicidad en modelos con primates no humanos. Además, para favorecer la traslación de la estrategia LATER a la práctica clínica, los investigadores han creado la empresa Navega Therapeutics.
Referencia: Moreno AM, et al. Long-lasting analgesia via targeted in situ repression of NaV1.7 in mice. Sci Transl Med. 2021 Mar 10;13(584) doi: http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.aay9056
Fuente: With Gene Therapy, Scientists Develop Opioid-Free Solution for Chronic Pain. https://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/with-gene-therapy-scientists-develop-opioid-free-solution-for-chronic-pain
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