En el cáncer, la medicina personalizada aprovecha particularidades genéticas de un tumor individual para encontrar sus vulnerabilidades y combatirlo. Muchos tumores presentan un mayor número de mutaciones debido a un mecanismo de defensa antiviral, el sistema APOBEC, que puede dañar accidentalmente el ADN y provocar mutaciones.
Investigadores del IRB Barcelona liderados por el Dr. Travis Stracker y el Dr. Fran Supek han descubierto que la enzima HMCES es el talón de Aquiles de algunos tumores de pulmón, concretamente el de aquellos que presentan un mayor número de mutaciones causadas por el sistema APOBEC.
"Hemos descubierto que el bloqueo del HMCES es muy perjudicial para las células con el sistema APOBEC activado (que son muchas de las células de cáncer de pulmón), pero no tanto para aquellas en las que no está activado (como suele ocurrir en las células sanas)", explica el Dr. Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB Barcelona.
"Además de mostrar especificidad para las células cancerosas, el HMCES es potencialmente abordable mediante fármacos, por lo que es un buen candidato para futuros tratamientos contra el cáncer de pulmón", añade el Dr. Stracker, antiguo jefe de grupo en el IRB Barcelona, que ahora trabaja en el Instituto Nacional del Cáncer (NIH/NCI) en Estados Unidos.
El estudio, en el que colaboran dos grupos de investigación que trabajan en diferentes disciplinas, comprende un enfoque tanto computacional como experimental. Se realizaron experimentos de cribado genético mediante CRISPR/Cas9 en varios tipos de líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón humano.
"Estos experimentos permiten estudiar los efectos de eliminar cada gen individualmente de las células cancerosas y podemos, así, ver si el cáncer puede tolerar este cambio", dicen Dr. Josep Biayna y la Dra. Isabel Garcia Cao, investigadores del IRB Barcelona y autores primero y segunda del artículo. Se analizaron también estadísticamente datos anteriores de cribados genéticos CRISPR realizados por otros laboratorios y confirmaron los resultados experimentales.
Cuando las células perciben un desajuste en su ADN, inician un proceso de reparación del ADN para preservar la información genética. Sorprendentemente, esta reacción puede acoplarse a las enzimas APOBEC, utilizadas habitualmente por las células humanas para defenderse de los virus y que tienen un papel importante en la lucha contra la hepatitis y el VIH. Este mecanismo fue descrito previamente por el laboratorio de Genome Data Science e indica que, en algunos casos, cuando las enzimas APOBEC y el proceso de reparación del ADN están activos simultáneamente, APOBEC secuestra la reparación del ADN, generando así la niebla de mutaciones.
Los cánceres en fase avanzada pueden acumular muchas de mutaciones en su ADN, lo cual puede hacer que el cáncer se vuelva más agresivo o resistente al tratamiento. Muchas de estas mutaciones pueden ser causadas por APOBEC, que acelera la evolución del tumor. Por lo tanto, la eliminación de las células cancerosas que activan APOBEC debería frenar la evolución del tumor y evitar que adquiera nuevas mutaciones peligrosas.
Este trabajo ha sido financiado por el ERC Starting Grant "HYPER-INSIGHT", concedido al Dr. Fran Supek, investigador ICREA y joven investigador de la EMBO, la beca Severo Ochoa concedida al IRB Barcelona por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el NIH/NCI.
Artículo de referencia:
Josep Biayna, Isabel Garcia-Cao, Miguel M. Álvarez, Marina Salvadores, Jose Espinosa-Carrasco, Marcel McCullough, Fran Supek and Travis H. Stracker
Loss of HMCES is synthetic lethal with APOBEC activity in cancer cells
PLOS Biology (2021) DOI: 10.1101/2021.02.05.429803
Creado en 2005 por la Generalitat de Catalunya y la Universidad de Barcelona, el IRB Barcelona es Centro de Excelencia Severo Ochoa desde 2011. El objetivo del IRB Barcelona es hacer investigación de excelencia en biomedicina y mejorar la calidad de vida de las personas y, en paralelo, potenciar la formación de talento, la transferencia tecnológica y la comunicación social de la ciencia. Los 28 laboratorios y ocho plataformas tecnológicas trabajan para responder a preguntas básicas en biología y orientadas a enfermedades como el cáncer, la metástasis, el Alzheimer, la diabetes y enfermedades raras. Es un centro internacional que acoge alrededor de 400 trabajadores de más de 30 nacionalidades. Está ubicado en el Parque Científico de Barcelona. El IRB Barcelona es un centro CERCA y es miembro del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST).
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