Un equipo de investigadores de la UAB describe un nuevo mecanismo de acción antitumoral, identificado durante el estudio y desarrollo del nuevo fármaco ABTL0812. El estudio ha sido publicado en la prestigiosa revista Clinical Cancer Research y ha sido coordinado por el Dr José Miguel Lizcano, del Instituto de Neurociencias y del Departament de Bioquímica, con la participación de investigadores del grupo de Patología Molecular del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR).
ABTL0812, una molécula pequeña derivada de un ácido graso poliinsaturado, es la primera de su clase en ser estudiada como agente antitumoral. Utilizando modelos celulares y animales (tumores xenografts), los investigadores demuestran que inhibe la ruta Akt/mTOR mediante un nuevo mecanismo de acción: los receptores PPAR y el gen TRIB3.
La ruta intracelular Akt/mTOR integra una gran variedad de señales extracelulares y controla el metabolismo, tamaño, crecimiento y supervivencia de las células. Esta ruta se halla sobreactivada en la mayoría de los cánceres humanos, favoreciendo la proliferación y supervivencia de las células cancerígenas, y es una de las principales dianas de los nuevos fármacos antitumorales.
Mediante la activación de los receptores PPAR, el ABTL0812 induce la sobreexpresión del gen TRIB3, que se une al oncogen Akt, e inhibe el eje Akt/mTOR. Los resultados de los ensayos preclínicos han mostrado que la ABTL0812 tiene una alta eficacia in vitro e in vivo, con una actividad similar o mayor que los fármacos de referencia, pero con una mayor seguridad.
“Hemos comprobado que el ABTL0812 potencia el efecto antitumoral de varias quimioterapias estándar y mantiene su eficacia en las células tumorales que se han vuelto resistentes al tratamiento estándar” explica José Miguel Lizcano.
Dada su amplia experiencia en este tipo de estudios, los investigadores del VHIR, coordinados por el Dr. Javier Hernández, lideraron la parte final del ensayo, la de comprobar la eficacia del fármaco en los tumores generados de las líneas celulares, en este caso de pulmón y páncreas.
Muerte celular por autofagia
A través de la nueva ruta identificada, el ABTL0812 ataca las células tumorales sin afectar a las células sanas, provocando su muerte por autofagia sin activar la apoptosis (muerte celular programada). Esto lo convierte en el primer fármaco antitumoral que actúa de esta manera.
La autofagia es un concepto de muerte celular diferente al de la apoptosis. Asociado principalmente a tareas de depuración y limpieza celular, ha emergido en estudios recientes como alternativa para afectar a las células cancerígenas sin inducir la resistencia a la apoptosis que pueden acabar generando los fármacos estándar.
El ABTL0812 es también el primer fármaco que activa el gen TRIB3 mediante los receptores PPAR. Los investigadores destacan el papel de TRIB3 en la muerte celular y la inhibición del crecimiento del tumor, además de utilizarlo como biomarcador para monitorizar la actividad biológica del fármaco en humanos.
“TRIB3 representa un nuevo mecanismo de inhibición de la vía Akt/mTOR. En el futuro tendremos que estudiar si acaba generando o no resistencia de las células tumorales. Si no lo hiciera, sería muy relevante”, subraya el Dr. Lizcano.
La nueva ruta PPARs-TRIB3-Akt podría ser utilizada para diseñar nuevos antitumorales más efectivos y seguros.
Ensayos clínicos
El ABTL0812 ha sido recientemente probado en ensayos de Fase Clínica I en pacientes con cáncer avanzado,donde ha mostrado baja toxicidad y alta tolerabilidad. Próximamente se iniciarán los ensayos en fase clínica II. También ha sido declarado medicamento huérfano en el tratamiento de neuroblastoma infantil por las Agencias Europea (EMA) y Estadounidense (FDA) de medicamentos (ver enlaces relacionados*).
La publicación del nuevo mecanismo celular identificado en Clinical Cancer Research supone un importante paso en el desarrollo del ABTL0812 como un fármaco antitumoral prometedor.
El fármaco ha sido desarrollado a partir del trabajo conjunto de diversas instituciones líderes en la investigación en ciencias de la salud. Además de la UAB colaboran con Ability Pharmaceuticals el Hospital Clínic de Barcelona, el Institut Català d’Oncologia y el Vall d’Hebron Institut de Recerca.
El equipo de investigadores observó cambios en el...
El gen AtCDF3 promueve una mayor producción de az...
Un estudio con datos de los últimos 35 años, ind...
En nuestro post hablamos sobre este interesante tipo de célula del si...
Una investigación liderada por científicos del IIBB-CSIC y del CIBER...
