Los resultados de un estudio multicéntrico e integrador dirigido por investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) han supuesto un importante avance en la identificación de nuevos biomarcadores que sirvan para predecir la respuesta a largo plazo a los tratamientos con inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) para pacientes en un estadio avanzado de su enfermedad. Los hallazgos han sido publicados recientemente en un artículo de investigación de acceso abierto en Molecular Oncology*.
La inmunoterapia se está consolidando como un enfoque muy prometedor en el tratamiento de un número creciente de tipos de tumores, lo que permite un abordaje más eficaz de los pacientes con cáncer. Sin embargo, aunque los que responden a estos tratamientos lo hacen de una forma excepcional, siguen siendo una minoría. Queda mucho trabajo por hacer para averiguar porque la mayoría no se benefician de estos medicamentos o finalmente desarrollan resistencia a ellos.
El cáncer de pulmón encabeza la tabla de clasificación de las muertes relacionadas con el cáncer a nivel mundial debido a su alta incidencia y a sus bajas tasas de supervivencia. Existe por tanto una necesidad crítica de identificar y validar nuevos biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos que ayuden a un manejo más efectivo y personalizado de los pacientes que sufren de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC son sus siglas en inglés), el tipo más común de cáncer de pulmón.
Identificando nuevos biomarcadores para la inmunoterapia
La Dra. Enriqueta Felip, investigadora principal del Grupo de Tumores Torácicos y Cáncer de Cabeza y Cuello del VHIO y de la Unidad de Genómica Traslacional de Cánceres Torácicos, y el Dr. Ramon Amat, investigador traslacional de la unidad que dirige la Dra. Felip, han sido los coautores de esta investigación, en la que se buscaba identificar biomarcadores predictivos asociados con una respuesta a más largo plazo y un beneficio sostenido de la inmunoterapia. Para ello analizaron una cohorte de 47 pacientes con NSCLC con más de 18 meses de supervivencia libre de progresión que estaban siendo tratados con inhibidores del control inmunitario (ICI), un tipo de medicamento englobado dentro de las estrategias de la inmunoterapia. Todos ellos habían sido diagnosticados en un estadio avanzado de la enfermedad y tratados en el Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH-Campus Hospital Vall d’Hebron Barcelona).
Para llevar a cabo su investigación, los autores realizaron un análisis de las características genómicas y transcriptómicas de estos respondedores a los ICI. Así, se realizó la secuenciación del exoma completo a partir de muestras tumorales, se estimó la carga mutacional tumoral y fueron inferidas las alteraciones del número de copias (SCNA son las siglas en inglés). También se evaluó el estado de infiltración inmunitaria del tumor y la expresión de PD-L1, una proteína que ayuda a que las células inmunitarias no ataquen a células sanas, y que algunas células tumorales emplean para engañar al sistema inmunitario. Para ello contaron con la colaboración de los Grupos de Genómica del Cáncer y Oncología Molecular del VHIO, dirigidos por la Dra. Ana Vivancos y el Dr. Paolo Nuciforo respectivamente, quienes también han sido coautores del artículo que ahora se ha publicado.
“Para comprender mejor qué factores determinan la respuesta a los ICI, también estudiamos la interacción entre las características inmunitarias intrínsecas del tumor y de los microambientes tumorales. Nuestros datos muestran que la carga de SCNA se correlaciona negativamente con la mayoría de las firmas transcripcionales estudiadas relacionadas con el sistema inmunitario, pero no con la expresión de PD-L1, mientras que la carga mutacional tumoral parece no estar relacionada con las características analizadas. Luego nos propusimos establecer cómo la combinación de la carga mutacional tumoral y SCNA está relacionada con beneficios en el uso de ICI”, explicó el Dr. Ramon Amat.
Para llevar a cabo este estudio, el VHIO también contó con la colaboración de otros centros españoles como el Hospital Clínic de Barcelona, IDIBAPS, el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), el Campus ICO-Germans Trias i Pujol de Barcelona, el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA), el Instituto Navarro de Investigaciones Sanitarias (IDISNA), la Universidad de Navarra y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC). Los resultados de todos ellos mostraron que los pacientes respondedores a ICI tenían una carga mutacional tumoral superior a la media y que la SCNA era inferior, mientras que los pacientes no respondedores presentaban unas características opuestas. Además, los pacientes con un beneficio moderado tendían a tener una carga mutacional tumoral alta o una SCNA baja, pero no ambas a la vez.
“Nuestras observaciones muestran que la carga mutacional tumoral se correlacionó fuertemente con la respuesta a largo plazo. La alta carga de SCNA se puede asociar con una respuesta deficiente y se corresponde negativamente con la presencia de varios tipos de células inmunes. También encontramos que la expresión de PD-L1 es mayor en los pacientes que obtienen un beneficio de estos tratamientos, principalmente en los que muestran respuestas a largo plazo”, comentó el Dr. Joan Frigola, investigador y bioinformático de la Unidad de la Dra. Enriqueta Felip y otro de los coautores del estudio.
“Esta evaluación combinada de la carga de mutación tumoral y SCNA permitió, por lo tanto, la identificación de respondedores a largo plazo, considerando para ello la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. Y lo que es más importante, nuestros hallazgos son tan sólidos como esclarecedores. Validamos la asociación entre la carga de mutación tumoral, la carga de SCNA y la expresión de PD-L1 con los resultados del tratamiento con ICI en dos conjuntos de datos independientes y disponibles públicamente de pacientes que reciben este tipo de medicamento y padecen NSCLC”, agregó el Dr. Alejandro Navarro, investigador clínico del grupo de la Dra. Felip y oncólogo en el Departamento de Oncología Médica del HUVH, otro de los coautores del artículo.
La Dra. Enriqueta Felip concluyó: “La carga mutacional tumoral, la carga de SCNA y la expresión de PD-L1 son determinantes complementarios de la respuesta con beneficio clínico después de la terapia con ICI. Nuestra investigación representa un paso adelante en la adaptación más eficaz de las inmunoterapias a aquellos pacientes que tendrían más probabilidades de beneficiarse de ella. Por lo tanto, el descubrimiento y la validación de biomarcadores es crucial si queremos beneficiar a un número cada vez mayor de nuestros pacientes”.
Este estudio colaborativo contó con la financiación de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y la Generalitat de Catalunya/AGAUR.
Referencia:
*Joan Frigola, Alejandro Navarro, Caterina Carbonell , Ana Callejo , Patricia Iranzo , Susana Cedrés , Alex Martinez-Marti , Nuria Pardo , Nadia Saoudi-Gonzalez , Debora Martinez, Jose Jimenez, Irene Sansano, Francesco M. Mancuso, Paolo Nuciforo, Luis M. Montuenga, Montse SánchezCespedes, Aleix Prat, Ana Vivancos , Enriqueta Felip, Ramon Amat. Molecular profiling of long‐term responders to immune checkpoint inhibitors in advanced non‐small cell lung cancer. Mol. Oncol.20 December 2020. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12891.
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