Las terapias que estimulan el sistema inmune se han convertido en un tratamiento estándar para muchos tipos de tumores. Sin embargo, un elevado porcentaje de pacientes no responde al tratamiento, por lo que es fundamental identificarlos precozmente, para evitar su exposición innecesaria a fármacos poco efectivos y potencialmente tóxicos.
Investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra han identificado un biomarcador que predice el pronóstico de los pacientes con cáncer avanzado tratados mediante inmunoterapia. El trabajo, realizado en colaboración con el Dr. Kurt Schalper, de la Universidad de Yale (EE.UU.) y la compañía farmacéutica Bristol Myers Squibb (BMS), se ha publicado en el último número de la revista científica Nature Medicine.
Se trata de un estudio retrospectivo a gran escala realizado en muestras de 1.344 pacientes con cáncer avanzado de pulmón, de riñón y melanoma. “Los pacientes participaron en cuatro ensayos clínicos fase III en los que se habían recogido muestras de suero y tejido tumoral. Estos pacientes recibieron un tratamiento de inmunoterapia (nivolumab) o una combinación de dos fármacos inmunoterápicos (nivolumab e ipilimumab)”, explica el Dr. Ignacio Melero, codirector del Departamento de Inmunología de la Clínica Universidad de Navarra e investigador senior del Cima.
El trabajo demuestra que los niveles elevados de una sustancia del sistema inmune (la citoquina IL-8) genera un microambiente tumoral refractario a la inmunoterapia y por tanto desfavorable para el paciente. “Como consecuencia, los pacientes con IL-8 elevada no responden al tratamiento y su evolución es peor. Por lo tanto, IL-8 se presenta como un biomarcador muy útil para orientar un tratamiento preciso y más adecuado a cada paciente”, apunta el Dr. Melero.
Junto a este trabajo, Nature Medicine publica otro artículo paralelo del grupo de Sanjeev Mariathasan (Roche-Genentech) que llega a las mismas conclusiones. “La publicación añade un comentario destacado sobre ambos trabajos escrito por el oncólogo Toni Choueiri del instituto Dana Farber (Harvard) en el que resume y pone en contexto la importancia de estos hallazgos", añade el investigador del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra.
Tal y como comenta el Dr. Miguel Fernández de Sanmamed, coautor del trabajo, “la IL-8 es capaz de atraer abundantemente un tipo leucocitos al tumor que son capaces de interferir con la respuesta inmune beneficiosa para el paciente. De hecho, en un ensayo clínico internacional estamos bloqueando IL-8 con un anticuerpo monoclonal (HumaxIL-8) para restaurar la capacidad de respuesta a inmunoterapia”.
Mecanismos tumorales frente al sistema inmune
Para conocer los mecanismos implicados en la falta de respuesta a la inmunoterapia de estos pacientes los investigadores analizaron el papel de los neutrófilos (el tipo de glóbulos blanco más abundante en la sangre). “Comprobamos que los casos con peor evolución post-tratamiento muestran una expresión elevada de IL-8 y una gran abundancia de neutrófilos dentro del tejido tumoral”.
En paralelo, los investigadores del Cima y de la Clínica Universidad de Navarra, realizaron un trabajo experimental en modelos animales para confirmar el papel de los neutrófilos a la hora de interferir la inmunidad frente al cáncer y definir los mecanismos implicados. “En este segundo estudio hemos comprobado que las células tumorales, a través de su producción de IL-8, pueden provocar la aparición de redes extracelulares de neutrófilos (NETs), de forma que protegen como un escudo a las células malignas frente a los mecanismos antitumorales del sistema inmune”, explica el Dr. Melero. “Hemos podido analizar por primera vez estos fenómenos mediante microscopia intravital y hemos observado la formación de NETs en tumores implantados en ratones”, destaca el Dr. Álvaro Teijeira, primer firmante del trabajo, quien cuenta con una beca de posdoctorado de la Fundación “la Caixa”.
Este estudio, realizado en modelos animales de cáncer colorrectal, de melanoma y con metástasis de cáncer de mama, descubre que la inhibición de NETs en el tejido tumoral mejora sinérgicamente el beneficio de la inmunoterapia. Los resultados se han publicado en la revista científica Immunity y abogan de nuevo en favor del bloqueo de IL-8 para mejorar el tratamiento con inmunoterapia. El doctor Melero, investigador principal de ambos trabajos, avanza que “los resultados del ensayo clínico que combina el bloqueo de IL-8 con las inmunoterapias ya aprobadas como mejor tratamiento se harán públicos en los próximos meses”.
Estos estudios, realizados en el marco del Centro de Cáncer (CIBERONC), han contado con la financiación de la Fundación “la Caixa”, entre otras instituciones públicas y privadas.
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