Innovadora terapia génica para las formas autosómicas dominantes de la retinosis pigmentaria

Mutaciones en el gen RHO son la causa principal de las formas dominantes de retinosis pigmentaria (RP). RHO dicta la síntesis de rodopsina, una proteína transmembrana presente en grandes cantidades en el segmento externo de un tipo de fotorreceptores (los bastones) que, conjuntamente con el 11-cis-retinal, inicia la cascada de fototransducción. Mutaciones en RHO causan frecuentemente toxicidad en los fotorreceptores porque afectan negativamente la función de la proteína normal.

La terapia génica de las patologías con herencia dominante es más compleja que las de herencia recesiva. Esto se explica porque no es suficiente administrar una copia funcional del gen, sino que primero es necesario bloquear la producción de la proteína mutada, que afecta de forma adversa, y dominante, a la proteína normal, generando toxicidad. Para resolver esta complejidad, investigadores de los hospitales John Radcliffe de Oxford y Moorfields de Londres han ensayado con éxito en ratones una innovadora terapia génica utilizando dos herramientas moleculares combinadas. La primera bloquea la producción endógena de rodopsina (tanto de la copia mutada como la normal) y, para conseguirlo, utiliza moléculas artificiales de tamaño pequeño de ARN, denominadas mirtrons. La segunda proporciona una copia funcional ligeramente modificada del gen RHO; modificación que la convierte en resistente a los efectos degradadores de los mirtrons.

Esta nueva terapia de degradación/substitución es independiente del tipo de mutación y se suministra por vía subretinal mediante un virus adenoasociado (AAV) modificado. Los resultados obtenidos en ratones son positivos y constituyen un paso adelante importante para la terapia de patologías retinianas dominantes. Además, demuestran la eficacia in vivo de esta innovadora metodología.