Las FADS sintetasas: claves moleculares para entender la virulencia de la Listeria monocytogenes
El análisis comparativo de las secuencias mediante herramientas computacionales es hoy en día esencial para estudiar la relación entre la estructura y la función de las proteínas, más allá de los organismos considerados modelos, en cada uno de los linajes evolutivos. Los datos disponibles sobre las secuencias de proteínas en una gran variedad de organismos han aumentado exponencialmente en los últimos años debido al desarrollo de las técnicas de secuenciación masiva y a la implementación de herramientas computacionales que permiten el ensamblaje de los genomas. Los estudios recientemente realizados en una colaboración entre la Dra. Milagros Medina, Catedrática del grupo “Flavoenzimas: mecanismos de acción y Biotecnología” del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos en UNIZAR y la Dra. Inmaculada Yruela, investigadora científica del grupo “Biología Computacional y Estructural” en la Estación Experimental de Aula Dei, han permitido identificar una particularidad en los mecanismos de síntesis de los cofactores flavínicos y en la actividad de las flavoenzimas en la bacteria Listeria monocytogenes que podría ser clave para comprender su metabolismo y el mecanismo de patogenicidad. Esta particularidad consiste en la presencia de dos variantes de la enzima FAD sintetasa, que hemos denominado FAD sintetasa tipo I (LmFADS-1), enzima bifuncional típica en bacterias y FAD sintetasa tipo II (LmFADS-2) que presenta un C-terminal truncado y dúctil respecto a la variante tipo I que le confiere unas características singulares aún por explorar con detalle.
Figura 1. Modelos estructurales de las variantes FAD sintetasas LmFADS-1 y LmFADS-2 en Listeria monocytogenes basados en CaFADS (verde, pdb 2X0K) y SpnFADS (naranja, pdb 3OP1). El C-terminal flexible de LmFADS-2 se muestra en rojo.
La enzima FAD sintetasa de tipo II sólo se encuentra en el género Listeria, bacterias gram-positivas anaerobias facultativas muy extendidas en el medio ambiente, habiéndose aislado del suelo, de material vegetal en putrefacción, de aguas residuales y de comida animal, entre otros ambientes. Otra variante FADS truncada se ha identificado en bacterias de tipo Lactobacillus pero con baja homología respecto a Listeria. Las investigaciones indican que la presencia de las dos variantes FAD sintetasas en Listeria monocytogenes podrían explicar dos estrategias alternativas para la biosíntesis de los cofactores FMN y FAD, y su homeostasis en las células bacterianas dependiendo de las condiciones del nicho donde se encuentren (aeróbicas o anaeróbicas). Ello podría influir en su virulencia. El conocimiento proporcionado por los estudios bioquímicos, biofísicos y estructurales realizados en las proteínas LmFADS-1 y LmFADS-2 pueden ayudar al descubrimiento de antimicrobianos específicos contra la listerosis, una conocida infección bacteriana causada por Listeria monocytogenes que puede causar alarma sanitaria, como la vivida recientemente en nuestro país.
Las investigaciones han contado con la financiación de los proyectos del MINECO ref. BIO2016-75183-P AEI/FEDER, UE y el Gobierno de Aragón-FEDER ref. E35_17R, 2017-2019.
Sebastián M, Arilla-Luna S, Bellalou J, Yruela I, Medina M. The biosynthesis of flavin cofactors in Listeria monocytogenes. Journal of Molecular Biology 431(15): 2762-2776 (2019).
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