Investigadores del IDIBAPS desvelan por primera vez el epigenoma completo de la leucemia linfática crónica, el tipo de leucemia más frecuente. El estudio, publicado hoy en la revista Nature Medicine, proporciona un mapa en alta resolución de las funciones del genoma y supone una nueva aproximación a la investigación molecular del cáncer. La comparación del mapa de la leucemia con el mapa de las células sanas revela cientos de regiones que cambian su funcionalidad en la leucemia que ayudan a comprender mejor la enfermedad y representan dianas potenciales para el desarrollo y aplicación de nuevas terapias.
El estudio lo ha coordinado Iñaki Martín-Subero, jefe del grupo de investigación en Epigenómica Biomédica del IDIBAPS y profesor asociado de la Universidad de Barcelona, que forma parte del equipo que dirige el Dr. Elias Campo, director del IDIBAPS y co-autor del estudio. La primera firmante es Renée Beekman, investigadora del mismo grupo.
Durante los últimos años, los estudios moleculares de la leucemia, y de otros tipos de cáncer, se han centrado en el análisis molecular de tan solo una capa de información, que proporcionaba una visión parcial y no permitía dibujar un mapa preciso de las funciones del genoma. “Este es un estudio sin precedentes en la investigación genomica del cáncer y subraya la importancia de integrar diferentes capas de informacion molecular para una mejor comprensión de la enfermedad”, señala Elias Campo, que también es Director de Investigación del Hospital Clínic y catedrático de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona.
Un mapa del funcionamiento del genoma de la leucemia
El mismo grupo de investigadores que ha participado en este estudio, publicó, hace unos años, la secuencia del genoma y el metiloma de la leucemia. Este nuevo estudio ha dado un gran paso en la caracterización molecular completa de la enfermedad. Utilizando técnicas de secuenciación de última generación y herramientas de biología computacional avanzadas, este trabajo proporciona un mapa detallado del funcionamiento del genoma de la leucemia. Iñaki Martin-Subero comenta que, “conocer la secuencia del genoma no es suficiente para saber como funciona; para conocer sus funciones y su regulación es necesario el análisis integrador de múltiples capas epigenéticas”.
Uno de los mayores retos es el análisis computacional de datos masivos. Con la colaboración del Centro de Supercomputación de Barcelona, los investigadores han podido acceder a la alta capacidad de cálculo necesario para este complejo analisis. Renée Beekman afirma que, “el reto mas importante al que nos enfrentamos una vez generados los datos era como analizar e integrar tantas capas de informacion, y destilar informacion que nos ayude a comprender mejor la leucemia. Han sido tres años intensos de análisis informáticos para poder completar el mapa funcional de la leucemia”.
Los investigadores han podido identificar con precisión regiones con funciones especificas. En especial, las zonas oscuras del genoma, anteriormente llamadas ADN basura, se han iluminado, y en realidad contienen multitud de regiones esenciales para que el genoma funcione. Según Martin-Subero, ”de manera similar a un mapa geográfico, donde se representan nucleos urbanos, montañas, ríos, etc, hemos podido cartografiar por primera vez el mapa completo de las funciones del genoma de la leucemia, definiendo genes activos, genes inactivos, regiones que no contienen genes pero controlan su expresion, grandes desiertos inactivos del genoma , entre otras. En total hemos identificado que el mapa del genoma contiene un total de 12 funciones diferentes”.
Tres proteínas, las responsables del cambio
Además de estudiar las células de la leucemia, los investigadores las han comparado con las células sanas. Renée Beekman explica que, “hemos podido observar como cambia el mapa de la leucemia en comparacion con el mapa de las células sanas, y como las leucemias son capaces de crear una infraestructura molecular muy eficiente para crecer sin control. Por así decirlo, donde antes había un desierto, las células de cáncer crean nucleos industriales”. Al lo que Iñaki Martin-Subero añade que, “además, descubrimos que tan solo tres familias de proteínas parecen estar encargadas de dicho cambio. Siguiendo con la metáfora, se podría decir que tan solo tres empresas se encargan de construir y mantener todos los núcleos industriales”. Este es un aspecto importante del estudio, ya que la acción de estas tres familias de proteínas puede ser inhibida con fármacos en desarrollo. En este sentido, Elias Campo apunta que, “quizás este es el aspecto translacional mas importante del estudio, ya que ofrece una perspectiva terapeútica mediante la cual se puedan revertir las alteraciones funcionales en la leucemia”.
“Este mapa tan completo no solo nos permite comprender mejor la leucemia a nivel molecular, si no que tambien ofrece una gran fuente de información para otros investigadores, con el fin conjunto de traducir los hallazgos en un mejor tratamiento y una mejor calidad de vida de los pacientes”, concluye Iñaki Martín-Subero.
El estudio se ha realizado dentro del contexto del Consorcio Europeo Blueprint para el estudio del epigenoma y del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica, y han participado un total de 51 investigadores de 23 instituciones diferentes pertenecientes a 6 países.
Referencia del artículo:
The reference epigenome and regulatory chromatin landscape of chronic lymphocytic leukemia
Renée Beekman, Vicente Chapaprieta, Núria Russiñol, Roser Vilarrasa-Blasi, Núria Verdaguer-Dot, Joost H. A. Martens, Martí Duran-Ferrer, Marta Kulis, François Serra, Biola M. Javierre, Steven W. Wingett, Guillem Clot, Ana C. Queirós, Giancarlo Castellano, Julie Blanc, Marta Gut, Angelika Merkel, Simon Heath, Anna Vlasova, Sebastian Ullrich, Emilio Palumbo, Anna Enjuanes, David Martín-García, Sílvia Beà, Magda Pinyol, Marta Aymerich, Romina Royo, Montserrat Puiggros, David Torrents, Avik Datta, Ernesto Lowy, Myrto Kostadima, Maša Roller, Laura Clarke, Paul Flicek, Xabier Agirre, Felipe Prosper, Tycho Baumann, Julio Delgado, Armando López-Guillermo, Peter Fraser, Marie-Laure Yaspo, Roderic Guigó, Reiner Siebert, Marc A. Martí-Renom, Xose S. Puente, Carlos López-Otín, Ivo Gut6, Hendrik G. Stunnenberg, Elias Campo and Jose I. Martin-Subero.
Nature Medicine (2018). doi: 10.1038/s41591-018-0028-4
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