Investigadores del VHIO avanzan en la comprensión genética del cáncer para diseñar tratamientos más personalizados

Gracias a los avances científicos el cáncer de mama en la actualidad es curable en un 80% de los casos. Pero en el 20% restante aparecerán metástasis y para ellos no hay un tratamiento curativo. La alta complejidad de estas metástasis, sobre las que todavía desconocemos mucho, es su principal dificultad. Se han hecho muchos estudios para entender cómo funcionan los tumores primarios de mama, pero pocos se habían atrevido con la enfermedad en estadio metastásico ni se había integrado la genómica –las alteraciones del ADN que se producen en el tumor y sus metástasis– con el microambiente inmune tumoral –las células no malignas, incluidas las inmunes– en el cáncer de mama metastásico.

Hasta ahora, que un ambicioso trabajo desarrollado por investigadores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y del Cancer Research UK Cambridge Institute (Cambridge, Reino Unido) ha buscado ahondar y desentrañar parte de esta complejidad, del que la primera autora es la Dra. Leticia de Mattos-Arruda, investigadora principal del Grupo de Genética Aplicada de Cáncer Metastásico del VHIO.

En su investigación se han realizado una gran cantidad de análisis para aclarar en parte las relaciones entre la genómica de los tumores y la respuesta que estos generan del sistema inmunológico. Es un estudio que abre nuevas vías para desarrollar en un futuro terapias y tratamientos más individualizados y eficaces. La importancia de este trabajo se deriva del hecho que la American Society of Clinical Oncology (ASCO) lo escogió entre muchos para una presentación oral en la sesión Breast Cancer Immunotherapy: Can We Crack the Code?,el lunes 4 de junio, en el marco de su congreso anual.

Para llevar a cabo este estudio –fruto de una estrecha colaboración traslacional entre diferentes grupos del VHIO y el Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH), ambos integrados en el Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, y el Cancer Research UK Cambridge Institute (Cambridge, Reino Unido)– se contó con la autorización de las familias de diez pacientes fallecidas con cáncer de mama metastásico, a quienes se realizaron exhaustivas autopsias, en las que se identificaron un total de 185 metástasis. También se recogieron los tumores primarios y todos los líquidos que bañan los órganos a fin de recabar información también sobre los fragmentos de ADN de las células tumorales circulantes.

Paisajes genómicos en cánceres resistentes

Una de las conclusiones que se ha podido extraer es que, cuando se evaluó cada paciente, sus paisajes genómicos revelaron que casi todas las alteraciones genómicas se comparten entre todas o un subconjunto importante de las metástasis de cada paciente, mientras que las mutaciones particulares –que solo se encuentran en una única metástasis por paciente– son poco comunes. Esto significa que los paisajes genómicos de las metástasis son relativamente más estables.

Sin embargo, las metástasis presentan más mutaciones que los tumores primarios. “Las metástasis van sumando mutaciones a medida que evolucionan en el tiempo y esto es importante para conocer los patrones de comportamiento de estas y la aparición de resistencias a fármacos”, explicó la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

El trabajo ha conseguido también reconstruir los árboles filogenéticos de todas las metástasis estudiadas, mostrando cómo son los patrones de diseminación de la enfermedad. “Hemos visto que, en la mayoría de las pacientes, las metástasis se agrupan en pocos subgrupos filogenéticos, cada uno con un origen genético determinado y, en algunos casos, parece señalar el camino a mecanismos de resistencia tumoral específicos del subgrupo. Estos hallazgos tienen importantes implicaciones para el tratamiento clínico de las resistencias”, añadió la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

También se han estudiado las firmas mutacionales –las marcas que dejan las mutaciones– de cada metástasis, algo que hasta ahora nunca se había hecho, aunque sí en trabajos con tumores primarios. Se ha visto que las firmas mutacionales que se dieron en los tumores de mama primarios posteriormente están presentes también en las metástasis y que estas a su vez desarrollan nuevas firmas. “Esto es novedoso y creemos que puede servir para mapear el punto de origen y la evolución del cáncer, y desarrollar biomarcadores que permitan hacer el seguimiento de la enfermedad”.

Indagando en el funcionamiento del sistema inmune

Los tumores son comunidades celulares, donde junto a las células tumorales existen proporciones variables de células no malignas que componen lo que se conoce como “microambiente”, incluidos los infiltrados de células inmunes. Los investigadores han analizado este microambiente inmune desde varios ángulos.

Se observó la coexistencia de distintos microambientes tumorales inmunes dentro del mismo individuo estudiado, a través de análisis de expresión de firmas génicas de las metástasis. Es decir, los microambientes no son uniformes en metástasis individuales dentro de un mismo paciente, pero puede ser más homogéneo dentro de un subgrupo filogenético, o puede ser diferente entre distintas metástasis que pertenecen a un único órgano.

Las células tumorales tienen mutaciones que generan proteínas anómalas o neoantígenos. El sistema inmune tiene la capacidad de reconocer y atacar las células que tengan fragmentos de estas proteínas, de la misma manera que perciben los virus. Con el trabajo que ahora se presenta en la ASCO, se ha hecho un gran esfuerzo para predecir computacionalmente la foto de familia de los neoantígenos sobre la base de las mutaciones encontradas en las metástasis de cada uno de los pacientes. “La importancia de poder determinar estos neoantígenos y que a su vez estos se encuentren presentes en todas o en un subconjunto importante de metástasis de cada paciente, reflejando el paisaje genómico, es que nos van a permitir en un futuro poder desarrollar nuevos tratamientos inmunoterápicos, como vacunas, o personalizar las terapias existentes”, explicó la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

Para ello es importante otra de las partes de este trabajo de investigación, que ha sido el secuenciar el receptor de las células T en cada metástasis, algo novedoso también. Gracias a esta secuenciación y análisis computacional se ha podido inferir cómo el sistema inmune reconoce a estos neoantígenos como cuerpos extraños. Al repetirse en las diferentes metástasis, también la respuesta se repite. “Hemos hecho árboles filogenéticos de las metástasis y de los receptores de células T y hemos visto que se parecen mucho. Esta correlación entre las metástasis y la parte inmunológica no es ninguna casualidad y están correlacionadas, lo que abre la puerta a nuevas implicaciones terapéuticas para provocar una respuesta inmune antitumoral eficaz en todas las metástasis de un determinado paciente”, añadió la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

Sin embargo, el trabajo de la Dra. Leticia de Mattos-Arruda no fue el único que se presentó en el congreso anual de la ASCO centrándose en entender cómo funcionan los tumores para poder llevar a cabo tratamientos más personalizados.

WINTHER: genómica y expresión génica al servicio del tratamiento personalizado contra el cáncer

La medicina de precisión ha puesto el foco hasta ahora en las mutaciones genéticas. En base a ellas se deciden los tratamientos que se cree que pueden ofrecer mejor resultado al paciente. Sin embargo, no todas las personas tienen alteraciones genómicas tratables y en esos casos la forma en que se expresan los genes puede resultar determinante en esta selección de tratamientos. Bajo esta premisa, el consorcio WIN Internacional, del que forma parte el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), puso en marcha un ambicioso proyecto: WINTHER.

WINTHER (WINTHERapeutics: development of a systems biology method to predict efficacy of cancer drugs to optimize individualized therapeutic decision and improve clinical outcome for cancer patients) es un proyecto financiado con fondos europeos cuyo objetivo es conseguir personalizar el tratamiento antitumoral y tratar a un mayor número de pacientes con fármacos más específicos a su tipo de cáncer. Se trata del primer estudio realizado dentro del consorcio WIN y en el que el VHIO ha sido, con mucha diferencia, el centro que más pacientes ha tratado y cuyos resultados fueron seleccionados para una presentación oral a cargo del Dr. Jordi Rodón.

Se trataba de un ensayo de medicina de precisión que ha utilizado el análisis genómico y transcriptómico, es decir, cómo se expresan los genes, en pacientes con neoplasias malignas avanzadas. Para ello, WINTHER se encargó de poner a punto un procedimiento pionero de biopsia dual para comparar tumores con tejido sano y determinar los fármacos más adecuados para atacar genes específicos. A los pacientes reclutados se les comparaba el tejido del tumor con tejido normal desde dos vertientes. “En todas las muestras se realizaba, por un lado, una secuenciación genómica con un panel conocido que usa entre 300-400 genes, para ver las alteraciones genéticas que estaban presentes. Por otro, se realizaba también un análisis transcriptómico para ver la forma en que los genes se expresaban. Si el tratamiento se decidía en base a los resultados genómicos, formaban parte de lo que se llamó brazo A del estudio. Por el contrario, si era en base a la expresión genética, eran del brazo B”, explicó el Dr. Jordi Rodón, investigador asociado en el Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del VHIO, y actualmente también investigador en el MD Anderson Cancer Center de Texas, en los EE. UU. En el momento del desarrollo de este estudio y del cierre de los datos, el Dr. Rodón dirigía la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer – “la Caixa” del VHIO, ahora a cargo de la Dra. Elena Garralda.

Este proyecto era muy ambicioso por la falta de antecedentes en un proyecto de estas características y por su dificultad técnica. Diferentes grupos del VHIO han trabajado en la optimización de las muestras para su análisis, y su contribución al proyecto ha sido muy destacada. Con este proyecto se ha logrado incrementar el número de pacientes que se podrán beneficiar de tratamientos personalizados teniendo en cuenta su ADN y otros factores biológicos y “ha sido posible determinar que los pacientes que consiguieron un tratamiento personalizado a sus alteraciones se asociaron con una supervivencia libre de progresión y una supervivencia general más largas que con tratamientos anteriores”, concluyó el Dr. Rodón.