La degradación proteica y sus aplicaciones en cáncer centran la charla del Premio Nobel de Química Aaron Ciechanover

En el marco de actividades de celebración de su 25º aniversario y apoyada por la compañía Novartis, la Universidad Pompeu Fabra invitó el pasado viernes, 1 de abril, al investigador Aaron Ciechanover a dar una charla en el auditorio del Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB). Ángel Lozano, vicerrector de investigación de la Universidad, dio la bienvenida al acto y expresó el honor que supone recibir a un premio Nobel en nuestra universidad. La directora de relaciones institucionales de Novartis, Concha Marzo, participó en la bienvenida y recordó el apoyo que la compañía da tanto a la investigación como al ámbito universitario.

David Comas, director del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS), y Joaquim Gea, decano de la Facultad de Ciencias de la Salud y de la Vida, han cerrado la introducción haciendo un balance de los resultados, por el momento muy positivos, que el Departamento está obteniendo y comentando brevemente el currículum del ponente invitado.

Bajo el título “The Ubiquitin Proteolytic System: From Basic Mechanisms through Human Diseases and on to Drug Targeting”, el ganador del Premio Nobel de Química (2004), Aaron Ciechanover, resumió brevemente sus amplios conocimientos sobre el sistema ubiquitina-proteasoma, el complejo celular encargado de eliminar las proteínas residuales.

Investigar lo desconocido

Cada día se eliminan entre el 6 y el 8% de todas las proteínas presentes en nuestro cuerpo, lo que significa que en un par de meses, todas nuestras proteínas se habrán renovado. “Hoy no estoy hecho de los mismos materiales que hace un mes. Sin embargo, mi aspecto, mi memoria, mis conocimientos… siguen siendo los mismos. Somos, pues, una especie de ordenador complejo en el que el hardware cambia cada día, pero el software se mantiene estable”. Así introducía Aaron Ciechanover el impacto que la degradación proteica tiene a nivel macroscópico, aunque sus estudios se han centrado en el ámbito celular.

A finales de los 70 y principios de los 80, los científicos conocían el proceso por el que las células sintetizan proteínas. Sin embargo, los mecanismos por los que las proteínas residuales son eliminadas de las células de manera específica, permanecían desconocidos. En 1976, Ciechanover se unió al grupo de investigación de Avram Hershko en la Facultad de Medicina del Instituto Tecnológico de Israel (Technion) para cursar su doctorado, que estaría centrado en la búsqueda del sistema molecular que permite la degradación de las proteínas en las células.

En el año 1978, Ciechanover firmaba el que él mismo considera el artículo más importante que ha publicado a lo largo de su carrera, en el que describía un sistema de degradación proteica propio de los reticulocitos (glóbulos rojos inmaduros). Este artículo apareció en la revista Biochemical and Biophysical Research Communications, que por aquel entonces no gozaba de un alto impacto. Con respecto a este apunte, el investigador ha remarcado el lema “no importa dónde publiques, sino qué es lo que publicas”. A medida que avanzaba su carrera, el investigador fue profundizando en su gran descubrimiento: el sistema ubiquitina-proteasoma presente en las células y necesario para llevar a cabo una eliminación selectiva y específica de las proteínas celulares.

Un descubrimiento con muchas aplicaciones médicas

El sistema ubiquitina-proteasoma funciona de manera sencilla: las proteínas residuales son marcadas varias veces con una pequeña molécula llamada ubiquitina. Este marcaje hace que sean reconocidas por un complejo molecular que las conducirá al proteasoma, donde serán degradadas en partes más simples que serán reutilizadas por la célula.

La eliminación de proteínas residuales es fundamental para las células: defectos en el sistema ubiquitina-proteasoma están estrechamente vinculados con enfermedades graves. Prácticamente todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la acumulación de proteínas: Parkinson, Alzheimer… También en cáncer, la ubiquitinización juega un papel muy importante, pues las células malignas pueden originarse siguiendo dos patrones: o bien la degradación de las proteínas supresoras de tumores se ve aumentada, reduciendo así la presencia de estos defensores antitumorales, o bien la eliminación de las proteínas oncogénicas se ve reducida, provocando un aumento de los factores oncogénicos en las células.

Estos conocimientos han servido para el diseño de nuevos fármacos anticancerígenos. Dos de los que está dando mejores resultados son el comercialmente llamado Velcade (bortezomib), utilizado en pacientes de mieloma múltiple y de linfoma no hodgkiniano, y el nutlin-3, con el que se obtienen resultados muy semejantes a la quimioterapia pero sin sufrir los efectos secundarios que ésta conlleva.

Para cerrar la charla, Ciechanover ha abordado los nuevos usos que la talidomida está adquiriendo. Este fármaco surgió en los años 60 como calmante de las náuseas en las mujeres embarazadas. Lamentablemente, años después se descubrió que este compuesto podía adoptar dos formas distintas a pesar de tener la misma fórmula molecular, y una de las formas causaba malformaciones en los fetos. Hoy en día, la talidomida está mostrando muy buenos resultados en el tratamiento del cáncer, puesto que actúa como un “pegamento molecular”: permite que las proteínas a eliminar se unan al complejo molecular que las trasladará al proteasoma. Se trata de un fármaco con un elevado potencial. “Ninguno de estos fármacos supone una cura para el cáncer. Sin embargo, aportan entre 10 y 15 años de vida con buena calidad para los pacientes, algo que hasta ahora parecía impensable”.

Aaron Ciechanover nació en 1947 en Haifa. Es doctor en medicina por la Escuela de Medicina Hadassah de la Universidad Hebrea de Jerusalén. En 1976 se unió laboratorio de Avram Hershko en la Facultad de Medicina de Technion, donde recibió su doctorado en ciencias en 1981. Llevó a cabo sus estudios de posgrado en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Tres años más tarde, en 1984, regresó a Israel a unirse a la Facultad de Medicina en el Technion, donde continuó su investigación con muchos estudiantes, becarios y médicos, y donde actualmente es catedrático de Investigación en el Centro de Investigación en Cáncer y Biología Vascular de la Facultad de Medicina e Instituto de Investigación Rappaport. En el año 2000 recibió el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica y en 2003 el Premio Israel de Investigaciones Biológicas. En el año 2004 recibió, junto a Avram Hershko e Irwin Rose, el Premio Nobel de Química por su descubrimiento sobre el sistema de degradación proteica ubiquitina-proteasoma.