En general las personas con dos cromosomas X desarrollan órganos sexuales femeninos y las personas con un cromosoma X y un cromosoma Y tienen órganos sexuales masculinos. La determinación del sexo masculino y el inicio de la formación de las gónadas comienza con la expresión del gen SRY localizado en el cromosoma Y. SRY activa la expresión del factor de transcripción SOX9, que a su vez regula la actividad de diferentes genes e induce el desarrollo de las gónadas masculinas. No obstante, en algunos casos esto no ocurre así y se producen trastornos en el desarrollo sexual que comprometen la formación de las gónadas.

El gen SOX9 es necesario y suficiente para el desarrollo masculino. Sin embargo, hasta el momento se desconocía cómo SRY activa la expresión de SOX9, es decir, a qué regiones reguladoras del gen se une para inducir la acción de la maquinaria de transcripción que transfiere las instrucciones desde el ADN al ARN, que será traducido finalmente a proteínas. El pasado año, investigadores del Instituto Francis Crick en Reino Unido y la Universidad de Northwestern describieron una región reguladora de la expresión del gen Sox9 que es necesaria para la determinación del sexo masculino: los ratones macho que carecen de este fragmento del genoma desarrollan ovarios en lugar de testículos. No obstante, todavía se desconocían qué regiones reguladoras están presentes en humanos.

Un estudio de la Universidad de Melbourne ha identificado varias regiones intensificadoras de la expresión de SOX9 en humanos que cuando son duplicadas o eliminadas dan lugar a una reversión del sexo y llevan a que individuos 46XX se desarrollen como varones e individuos 46XY se desarrollen como mujeres.

En un primer paso, el equipo de investigadores analizó la región genómica adyacente a la región reguladora gen SOX9 en pacientes con trastornos del desarrollo del sexo y encontró que en cuatro de estos pacientes se producían duplicaciones o deleciones cercanas a este gen. A continuación, los investigadores evaluaron mediante aproximaciones funcionales y bioinformáticas estas regiones del genoma cercanas a SOX9 y encontraron tres regiones intensificadoras candidatas cuya acción combinada aumentaba significativamente su actividad sobre el gen. La pérdida de una copia cualquiera de dos de estas regiones es suficiente para que los niveles de SOX9 no sean los necesarios para promover el desarrollo de gónadas masculinas, mientras que la ganancia de una copia de cualquiera de las tres puede comprometer el desarrollo de ovarios en personas XX. Además, la presencia o ausencia de las regiones no parece afectar a otros procesos del desarrollo en los que interviene SOX9.

“Hemos identificado pacientes XX que habrían sido mujeres y tenido ovarios en condiciones normales, pero que eran portadores de copias extra de estas regiones intensificadoras (altos niveles de SOX9) y por el contrario desarrollaron testículos”, señala Andrew Sinclair, director del estudio. “Además, encontramos pacientes XY que habían perdido estas regiones intensificadoras de SOX9 (bajos niveles de SOX9) y desarrollaron ovarios en lugar de testículos”.

En la actualidad el diagnóstico genético de los trastornos del desarrollo sexual está basado en el análisis de los pocos genes que se han relacionado con esta patología hasta el momento y solo un 39% de los pacientes son diagnosticados. Los resultados del trabajo plantean que las regiones intensificadoras de SOX9 encontradas deberían ser incluidas en las pruebas diagnósticas de los trastornos del desarrollo sexual.

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