Las enfermedades metabólicas hereditarias (EMH) son enfermedades raras que afectan al metabolismo del paciente de forma continuada a lo largo de la vida. Algunas de ellas implican al metabolismo intermediario, afectando a las reacciones de catabolismo encargadas de transformar biomoléculas complejas en moléculas sencillas; a la síntesis de pequeñas moléculas (aminoácidos, ácidos orgánicos, azúcares simples y ácidos grasos) o a las reacciones mitocondriales de producción de energía.
En algunas EMH se produce una acumulación de metabolitos tóxicos que inhiben determinadas enzimas y complejos involucrados en el metabolismo celular, generando numerosos defectos y anormalidades en la estructura y función mitocondrial. Estas características se han descrito en biopsias de pacientes con distintas EMH como son la acidemia propiónica, la acidemia metilmalónica y el jarabe de arce; lo que sugiere disfunción mitocondrial secundaria y estrés oxidativo en la fisiopatología de estas enfermedades.
El estrés oxidativo ocurre cuando hay un desequilibrio en nuestras células debido a un aumento en los radicales libres y/o una disminución en las defensas antioxidantes.
En los últimos años, el grupo de investigación dirigido por la Dra. Lourdes Ruiz y la Dra. Belén Pérez, del Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (CBMSO), perteneciente también al CEDEM (Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares), al CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Raras) y al IdiPAZ (Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz); ha publicado varios trabajos describiendo un aumento de los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS) en pacientes con acidemia propiónica, acidemia metilmalónica y homocistinuria.
Este mismo grupo de investigación también ha observado que estos pacientes presentan un aumento en los niveles de apoptosis o muerte celular programada y de enzimas antioxidantes y quinasas de estrés en las células de la piel (fibroblastos).
En el caso de la enfermedad de homocistinuria, el metabolito tóxico que se acumula es la homocisteína, aminoácido azufrado muy reactivo que se sintetiza a partir de la metionina y se metaboliza a través de dos vías: la remetilación y la transulfuración.
Los pacientes con homocistinuria tienen afectados, principalmente, el sistema nervioso y el hematológico. El aumento de homocisteína se ha relacionado, además, con distintas enfermedades como las cardiovasculares, las neurodegenerativas o los defectos del tubo neural.
Se han propuesto varias hipótesis para tratar de explicar los daños producidos por el aumento de homocisteína en estas enfermedades como, por ejemplo, alteraciones de las vías de señalización, alteraciones de la homeostasis del calcio, activación de factores inflamatorios o estrés oxidativo mitocondrial y del retículo endoplasmático (RE).
Posibilidad de nuevas terapias con antioxidantes
En este trabajo, publicado en la revista PLoS ONE, realizado por Ainhoa Martínez y dirigido por la Dra. Eva Richard, pertenecientes al grupo de investigación anteriormente mencionado; el objetivo principal ha sido avanzar en el conocimiento de la fisiopatología de la homocistinuria; es decir, en el conocimiento de los mecanismos celulares que pueden estar implicados en la enfermedad, analizando, para ello, diversos parámetros relacionados con el estrés oxidativo del RE, la homeostasis del calcio y la autofagia en fibroblastos de cinco pacientes homocistinúricos con defectos en la vía de remetilación de la homocisteína.
Estas investigadoras han hallado un incremento en los niveles de diversas proteínas implicadas en el estrés oxidativo del RE.
También han observado un aumento en los niveles de varias proteínas de membrana del RE asociadas a la mitocondria (MAMs, Mitochondria Associated Membranes) y una activación del proceso de autofagia, en particular, del proceso de degradación de mitocondrias disfuncionales mediante mitofagia.
Estos datos sugieren que las alteraciones en la homeostasis del calcio, el estrés oxidativo del RE y la autofagia pueden contribuir a la fisiopatología de la homocistinuria: “la importancia del estudio radica en la posible utilización de antioxidantes que puedan disminuir el daño celular de estos pacientes”, explican las investigadoras; “y, además, proporciona nuevas aproximaciones terapéuticas que implican la estabilización de la homeostasis del calcio y/o la restauración de las comunicaciones apropiadas entre el RE y la mitocondria”, concluyen.
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Referencia bibliográfica:
Ainhoa Martínez-Pizarro, Lourdes R. Desviat, Magdalena Ugarte, Belén Pérez & Eva Richard. “Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy in Homocystinuria Patients With Remethylation Defects”. PLOS ONE. Doi: 10.1371/journal.pone.0150357. 2016
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