La inhibición de Myc demuestra ser una estrategia terapéutica eficaz contra el tumor cerebral más agresivo

Por primera vez, se ha validado el uso de un inhibidor de Myc en muestras del tumor de cerebro humano más frecuente, y confirmado que la inhibición de Myc impide que las células tumorales se dividan y proliferen eficientemente.

Una investigación liderada por el Instituto de Oncología Vall d’Hebron (VHIO) presenta los resultados pre-clínicos más completos, a día de hoy, que validan la inhibición de Myc como estrategia terapéutica en glioma. Este trabajo, publicado hoy en Nature Communications y liderado por la Dra. Laura Soucek, investigadora principal del grupo de Modelización de terapias antitumorales en ratón del VHIO, no sólo supone un nuevo enfoque terapéutico para un cáncer de mal pronóstico, como es el glioma, el tumor cerebral más frecuente, con tratamientos en gran medida ineficaces, sino que también nos aporta novedades sobre la biología de Myc que pueden repercutir en su impacto terapéutico. Por primera vez, se han validado los resultados conseguidos con Omomyc en muestras de tumores humanos y se ha confirmado que la inhibición de Myc es eficaz, no sólo contra el tumor una vez está formado, sino que también actúa específicamente contra sus células progenitoras impidiendo que éstas se dividan, proliferen y desarrollen de nuevo el tumor.

Este mismo grupo consiguió eliminar tumores pulmonares en ratones transgénicos gracias a la misma estrategia, en un estudio cuyos resultados se publicaron el año pasado. Esta estrategia consiste en expresar Omomyc, un inhibidor de Myc diseñado por la Dra. Soucek, en modelos de ratón en forma de transgén. Confirmaron, además, que no aparecían efectos secundarios tras administrar tratamientos repetidos y a largo plazo y, lo más importante, demostraron que no aparecía resistencia, una de las grandes preocupaciones en los tratamientos antitumorales. Estos resultados confirmaron que la inhibición de Myc es una estrategia terapéutica sólida y efectiva para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer.

El grupo de la Dra. Soucek siguió trabajando en dos líneas muy bien definidas: por un lado, dar un paso adelante y substituir la actual terapia basada en la expresión de un gen, con la que trabajan a nivel experimental, por el desarrollo de un fármaco administrable basado en Omomyc. Por otro lado, siguieron confirmando la eficacia de la inhibición de Myc en distintos tumores y, más allá de los modelos transgénicos, se ha confirmado también en tumores humanos mediante una herramienta que permite transferir células cancerosas humanas a ratones inmunodeprimidos. “Tras los primeros y prometedores resultados, la gran preocupación del equipo era cómo estos hallazgos podían hacerse extensivos a los tumores humanos”, comenta La Dra. Laura Soucek. “Queríamos saber cómo podían ser aplicados a otros tejidos y a otros tipos de tumores más agresivos y sin tratamientos efectivos, en los que realmente una solución como Omomyc podía ser determinante. Y también queríamos ir más allá ¿Se puede obtener alguna información sobre el mecanismo de acción de Omomyc en células tumorales?”. Pues el grupo de la Dra. Soucek ha hallado respuestas. “Ahora ya sólo nos queda seguir trabajando en la búsqueda de una forma para su administración farmacológica, pero tenemos muy buenas perspectivas”, sigue la Dra. Soucek.

Terapia válida para el tumor cerebral más frecuente y agresivo

Después de cuatro años de intenso trabajo, los nuevos resultados han llegado con más buenas noticias y la inhibición pre-clínica de Myc se ha validado también como estrategia terapéutica contra el astrocitoma, un tipo de glioma, en modelos de ratón 'in vivo' y en las células progenitoras de estos tumores 'in vitro'. En estos animales que desarrollan tumores cerebrales avanzados y claros síntomas neurológicos, el tratamiento con el transgén Omomyc reduce drásticamente los tumores y mejora los síntomas asociados hasta que el ratón se recupera y actúa con total normalidad. Los ratones tratados con Omomyc sobrevivieron, mientras que no lo hicieron los ratones no tratados. “Pero no nos hemos quedado ahí”, explica la Dra. Soucek, “aplicamos la terapia con Omomyc tanto en líneas celulares de glioblastoma humano como en xenoinjertos de tumores derivados de pacientes en ratones, a modo de “avatar”. El impacto terapéutico de Omomyc radica en su estructura, homóloga a la de Myc, que permite el bloqueo de la transcripción de los genes controlados por esta proteína. La inhibición de Myc provoca “defectos” de las células tumorales y a menudo a su muerte por inducción de aberraciones mitóticas, es decir, la imposibilidad de dividirse con normalidad.

“Sin duda” explica la Dra. Soucek “nuestros resultados demuestran que la inhibición de Myc es eficaz tanto en los tumores de ratón como, de manera más destacable, en el glioma humano”. Hemos ampliado el potencial terapéutico de Omomyc gracias a un nuevo enfoque clínico sin precedentes orientado al tumor primario más común y agresivo, que afecta al sistema nervioso central adulto, el glioblastoma, para el que existe una necesidad crítica de mejora de las terapias actuales, que son poco efectivas. “Es la primera vez que hemos validado los resultados de Omomyc en muestras de tumores humanos y hemos confirmado que la inhibición de Myc es eficaz contra el tumor una vez formado, pero también actúa contra las células que inician el tumor e impiden que se divida, prolifere y se desarrolle de nuevo. Por ello la indicación en la que estamos pensando es, tras la resección del tumor, cuando queremos asegurar que las células que queden no puedan volver a desarrollarlo”, continúa la Dra. Soucek.

Una ‘catástrofe’ celular como mecanismo terapéutico de la inhibición de Myc

La proteína Myc tiene un papel importante en la regulación de la transcripción génica. Controla la expresión de hasta el 15% de los genes humanos y está implicada en procesos de proliferación, diferenciación celular y apoptosis (muerte celular programada, necesaria para la regeneración de los tejidos y la eliminación de células dañadas). Sin embargo, alteraciones en esta proteína provocan una proliferación celular descontrolada, lo que puede originar la aparición de cáncer en diferentes tejidos. De hecho, Myc se encuentra desregulada en la mayoría de tumores, como el de cérvix, mama, colon, pulmón, páncreas y estómago. Ahora, y como novedad, los tumores cerebrales se añaden a esta lista.

A nivel celular, se ha podido saber más, acerca del mecanismo de acción. La inhibición de Myc reduce la proliferación y aumenta la muerte celular. “Hay que destacar que las células que tratábamos con Omomyc se volvían locas. Su aspecto demostraba problemas en la proliferación celular, con divisiones aberrantes y la formación de células con muchos núcleos que luego morían por catástrofe mitótica, es decir, por la incapacidad de dividirse”, explica Laura Soucek, y sigue, “si no dejamos actuar a Myc con normalidad, las células tumorales no pueden hacer divisiones eficientes”. Myc no está desregulado en las células sanas, por lo que su inhibición no genera efectos secundarios relevantes ni limitantes de esta terapia. En conclusión, las nuevas posibilidades que nos ofrece la inhibición de Myc ,cómo estrategia terapéutica frente a los tumores cerebrales, abren un campo lleno de esperanza.