Los resultados de una investigación colaborativa de EntreChem SL (Oviedo, España), el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, Bethesda, MD, EEUU), la Universidad de Vanderbilt (Nashville, TN, EEUU) y el Van Andel Institute (Grand Rapids, MI, EEUU) centrado en una nueva estrategia para tratar el sarcoma de Ewing (EWS), se han publicado en la prestigiosa revista Clinical Cancer Research.

La investigación, dirigida por Patrick Grohar, Ph.D.M.D., antes de la Universidad de Vanderbilt y ahora en el Centro de Cáncer y Biologia Celular del Van Andel Research Institute, y con contribuciones, entre otros, de Lee J. Helman, M.D. (Director Científico del NCI), la Dra. Min He (programa DTP, NCI) y el Dr. Malcolm A. Smith (rama de investigación clínica, NCI) cribó un panel de mitrálogos para establecer su capacidad de inhibir EWS-FLI1 en lineas de sarcoma de Ewing.

Tanto la mitramicina como EC-8042 suprimen la actividad de EWS-FLI1, que pertenece a la clase de moléculas llamadas factores de transcripción, los cuales juegan un papel clave en la regulación génica. En el sarcoma de Ewing, EWS-FLI1 enciende o apaga ciertos genes de forma incorrecta, llevando a una proliferación incontrolada y finalmente al tumor. Aunque los factores de transcripción no son una diana fácil para desarrollar fármacos, este estudio demuestra que ofrecen importantes oportunidades para desarrollar terapias más precisas, con mejores resultados y menores efectos secundarios.

El estudio comparó el IC50 a la dosis tolerada máxima establecida en ratones para determinar la relación entre la eficacia y la toxicidad, y confirmó la supresión de EWS-FLI1 a nivel de promotor, mRNA, firma del gen, y la proteína. EC-8042 es un mitrálogo menos tóxico, y alcanza supresión de EWS-FLI1 comparable a la de mitramicina.

Además, el estudio estableció una mejor ventana terapéutica para modelar los efectos sobre la proliferación celular de EWS en relación con células control HepG2. EC-8042 es menos tóxico en los hepatocitos inmortalizados a concentraciones que suprimen EWS-FLI1 en células de EWS sin daño al DNA, mientras que la mitramicina suprimió EWS-FLI1 a concentraciones relativamente altas que además produjeron daño significativo al DNA.

Se utilizó un modelo ortotópico de xenoinjerto de EWS para evaluar la actividad in vivo, y comparar las rutas de administration ip e iv. EC-8042 mostró gran actividad en el modelo ortotópico, independientemente de la ruta de la administración. El tratamiento intravenoso produjo una supresión muy acentuada del crecimiento del tumor que amplió la supervivencia de los ratones tratados con EC-8042. El tratamiento intraperitoneal causó regresiones en todos los ratones tratados y amplió su supervivencia. El análisis post mortem del tejido del tumor mostró la supresión clara de la actividad EWS-FLI1 al día 3 de tratamiento, según lo revelado por el análisis de la expresión NR0B1.

Estudio completo en: Osgood et al. Identification of mithramycin analogs with improved targeting of the EWS-FLI1 transcription factor, Clinical Cancer Res 2016, 0000.

Colectivamente, estos resultados representan una base para continuar el desarrollo de EC-8042 como inhibidor EWS-FLI1 en la clínica y enfatizan las oportunidades terapéuticas ofrecidas por dianas complejas como los factores de transcripción.

El inhibidor EC-8042, está actualmente bajo desarrollo preclínico por EntreChem SL (por lo tanto no todavía disponible para los análisis humanos). EC-8042 es un producto natural híbrido obtenido de bacterias genéticamente modificadas por biosíntesis combinatoria.

EntreChem SL es una spin-off española proveniente de la investigación llevada a cabo en la Universidad de Oviedo y sus accionistas incluyen a inversores locales. La financiación privada se complementa con fondos públicos tanto regionales, como nacionales y europeos.

Subscribirse al Directorio
Escribir un Artículo

Últimas Noticias

El diagnóstico genético neonatal mejor...

Un estudio con datos de los últimos 35 años, ind...

Más de 1.500 cambios epigenéticos en e...

Un equipo de investigadores de la Universidad Juli...

Tuneable reverse photochromes in the sol...

A new technique allows the design of solid materia...

Destacadas

Eosinófilos. ¿Qué significa tener val...

by Labo'Life

En nuestro post hablamos sobre este interesante tipo de célula del si...

Un estudio de INCLIVA muestra el efecto ...

by INCLIVA

Han desarrollado un estudio para evaluar la correlación entre el teji...

Diapositiva de Fotos