Esquizofrenia, depresión, miastenia… Un gran número de enfermedades neurológicas tienen su origen en el mal funcionamiento de un receptor neuronal. Estas proteínas, también conocidas como neuroreceptores, son las encargadas de enviar y detectar neurotransmisores, sustancias químicas que permiten la comunicación entre neuronas.
Los distintos tipos de neuroreceptores y su localización en el sistema nervioso están bien caracterizados. Sin embargo, su función puede variar dependiendo de su ubicación en la neurona o en diferentes regiones del cerebro y, hasta el momento, no existía ningún método que permitiera a los expertos conocer estas diferencias.
Ahora, científicos del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) han desarrollado una técnica para determinar el rol de un neuroreceptor con gran precisión espacial y temporal. Este método, trasladable a otros receptores y proteínas, proporciona una nueva herramienta para entender cómo funciona el cerebro.
Esta innovadora metodología abre la puerta a cartografiar un atlas funcional del cerebro. “Ya existen atlas del cerebro, mapas tridimensionales que nos permiten saber su anatomía y qué neuroreceptores hay en cada región”, explica Pau Gorostiza, líder del estudio, profesor de investigación ICREA y responsable del Grupo de Nanosondas y Nanoconmutadores del IBEC. “Pero aún no sabemos qué papeles puede jugar un mismo tipo de receptor en diferentes áreas cerebrales. Nuestra investigación da nuevos pasos en el desarrollo de un atlas funcional del cerebro, una herramienta tan potente como necesaria para la neurobiología”.
Para entender la función fisiológica de un receptor es necesario saber dónde, cómo y durante cuánto tiempo lleva a cabo su actividad. Generalmente, este desafío se aborda con técnicas basadas en la modificación genética y la farmacología.
Sin embargo, estas metodologías tienen varias deficiencias. En primer lugar, suponen la inhibición del receptor en todo el organismo, hecho que impide observar la función específica del receptor en cada ubicación. Además, no es posible estudiar en detalle receptores esenciales, ya que inhibirlos puede provocar la muerte del animal.
Pero la deficiencia más notable es inherente a la técnica en sí: ¿podemos identificar la función de un receptor basándonos únicamente en lo que sucede cuando no está activo en un organismo? Aquí es donde entra en juego la técnica desarrollada por el equipo de Gorostiza. “Hemos intentado aplicar una lógica inversa, positiva. Hemos utilizado un fármaco que inhibe específicamente el neuroreceptor mGlu5, y que, además, es fotoconmutable. Esto significa que podemos activar los receptores allí donde iluminemos. Utilizando un láser de luz infrarroja pulsada, hemos conseguido activarlos con precisión de micrómetros (milésimas de milímetro) y a gran profundidad. De esta manera, hemos podido ver cómo actúa el neuroreceptor en diferentes regiones de una misma neurona”, explica el experto.
Además de permitir el control espacial de la actividad del neuroreceptor, esta técnica proporciona un gran control en el tiempo de duración de la actividad. “Por primera vez, podemos aplicar farmacología en 4D: no solo controlamos a nivel tridimensional dónde se activa el fármaco, sino que también podemos decidir por cuánto tiempo. Basta con apagar el láser”.
La clave del estudio se encuentra en el uso de estimulación de doble fotón mediante láseres infrarrojos pulsados. Hasta hace poco, las técnicas basadas en moléculas fotoconmutables empleaban láseres de luz continua violeta o azul (estimulación de un fotón) para activar estos compuestos, pero este método no permite focalizar el estímulo en tres dimensiones. La estimulación de dos fotones, inicialmente teorizada por Maria Goeppert Mayer, Nobel de Física en 1965, y demostrada por los ganadores del Nobel de Física en el 2018, Donna Strickland y Gérard Mourou, ha representado una revolución para la visualización y la manipulación de la actividad neuronal.
“El cerebro es el órgano más complejo que existe y, pese a que su anatomía y los genes que se expresan en él se han caracterizado con gran resolución, hasta ahora no existía un método con el que caracterizar la función in situ de los receptores neuronales con resolución espacial y temporal”, asegura Silvia Pittolo, primera autora del trabajo y actualmente becaria Marie Skłodowska-Curie en la Universidad de California en San Francisco. “Nuestra investigación puede servir como llave para desbloquear algunas de las incógnitas que esconde el cerebro y las redes que lo forman. Si logramos descifrar la función específica de cada receptor dependiendo de su localización, estaremos más cerca de entender la totalidad de la red neuronal.”
El trabajo se ha realizado en colaboración con científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB), un centro que, igual que el IBEC, forma parte del Instituto de Ciencia y Tecnología de Barcelona (BIST); así como investigadores del Instituto Cajal, la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED-ISCIII) y el Centro de Investigación Biomédica en Red en el área temática de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).
Sobre el IBEC
El Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) es centro de Excelencia Severo Ochoa y miembro del Instituto de Ciencia y Tecnología de Barcelona (BIST). Lleva a cabo investigación interdisciplinaria de excelencia en la frontera de la ingeniería y las ciencias de la vida con el fin de generar nuevo conocimiento integrando campos como la nanomedicina, la biofísica, la biotecnología la ingeniería de tejidos y las aplicaciones de tecnología de la información en el ámbito de la salud. El IBEC fue creado en 2005 por la Generalitat de Cataluña, la Universidad de Barcelona (UB) y la Universidad Politécnica de Cataluña (UPC).
Artículo de referencia: Silvia Pittolo, Hyojung Lee, Anna Lladó, Sébastien Tosi, Miquel Bosch, Lídia Bardia, Xavier Gómez-Santacana, Amadeu Llebaria, Eduardo Soriano, Julien Colombelli, Kira E. Poskanzer, Gertrudis Perea, and Pau Gorostiza (2019). Reversible silencing of endogenous receptors in intact brain tissue using two-photon pharmacology. PNAS, 2019, DOI: 10.1073/pnas. 1900430116
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