El cáncer surge como resultado de la acumulación de alteraciones en el genoma de la célula. Según estudios recientes, el número de mutaciones que presenta un cáncer depende de la edad y del tejido afectado: los tumores debidos a factores ambientales (como por ejemplo el melanoma causado por los rayos UV, o el cáncer de pulmón debido al tabaco) presentan tasas de mutación muy elevadas. Los tumores pediátricos, en cambio, se relacionan con tasas de mutación más bajas.
La formación de un tumor implica la presencia de dos o más poblaciones celulares genéticamente distintas dentro de un mismo tejido: la población enferma, que crea el tumor, y la población sana. Cuando un organismo surgido de una misma célula huevo fecundada presenta varias poblaciones celulares de diferente contenido genético, hablamos de mosaico genético o mosaicismo. Los tumores pues, constituyen un ejemplo de mosaicismo.
Hasta hace poco, los científicos pensaban que las mutaciones que dan lugar a tumores en adultos ocurrían durante la edad adulta. Esto es así, pero cada vez hay más pruebas que demuestran que el perfil genético de un cáncer se establece años antes de ser diagnosticado. Desgraciadamente, nuestros conocimientos sobre las condiciones genéticas de los tejidos preneoplásicos son muy limitados, en parte por el hecho de que los estudios solían ignorar las células aparentemente “sanas” pero que pueden presentar cambios genéticos no perceptibles a la vista.
Francisco X. Real, catedrático del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud (DCEXS) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF) y líder del grupo de Carcinogénesis Epitelial del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Luis C. Fernández, investigador en el CNIO, y Miguel Torres, investigador en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), reflexionan sobre el papel que juega el mosaicismo genético en el desarrollo de un cáncer en un artículo de revisión publicado en Nature Reviews Cancer.
Todos somos mosaicos al nacer
A pesar de que el genoma de un individuo se considera muy estable, existen evidencias teóricas y experimentales de que el mosaicismo genético es la norma en lugar de la excepción. Es muy difícil que las células se reproduzcan con una fiabilidad del 100% a la hora de transmitir el material genético a las células hijas, por no hablar de los cambios genéticos atribuidos a factores ambientales. Se ha calculado que cada célula humana genera tres nuevas mutaciones en sus células hijas en cada división celular. Esta probabilidad aumenta si se tienen en cuenta otras fuentes de mutaciones somáticas. Además, se ha estimado que cada una de las casi 40 trillones de células del cuerpo humano acumulan entre 100 y 1.000 mutaciones nuevas durante los primeros 15 años de vida.
Teniendo en cuenta que desde la fecundación hasta el nacimiento las células que forman el cuerpo del recién nacido se han dividido una media de 40 veces, la heterogeneidad genética es inevitable: todos nacemos con una cantidad considerable de cambios en el ADN. Además, a lo largo de nuestra vida los tejidos siguen proliferando y dividiéndose, generando más alteraciones con la carga extra de un aumento progresivo de las mutaciones puesto que las células están expuestas constantemente a factores ambientales.
Esta heterogeneidad genética conduce a complejas interacciones entre las células, incluyendo procesos de colaboración, competición, muerte y suicidio celular - en un comportamiento casi "sociológico". Así pues, el mosaicismo no es siempre nocivo para el organismo. En el caso del sistema inmune, por ejemplo, la hipermutación permite a las células generar una variedad de células que pueden luchar mejor contra agentes externos, constituyendo el mosaicismo una condición necesaria para una función vital en los vertebrados superiores. La diversidad genética puede, pues, relacionarse con lo que los autores proponen como "la salud clonal" de los tejidos que podría favorecer la adaptación al entorno. El problema radica en que esta adaptación puede también contribuir a la progresión y agresividad de ciertos tumores.
¿Contribuye el mosaicismo embrionario al desarrollo del cáncer?
Hasta ahora, pocos estudios han intentado vincular el mosaicismo embrionario con el desarrollo del cáncer en adultos. Trabajos realizados por el grupo de Paco Real en colaboración con otros investigadores del Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (Agustí Toll, del Servicio de Dermatología del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas, y Luis A. Pérez-Jurado, líder de la Unidad de Genética del DCEXS) han contribuido a demostrar de forma concluyente que algunas alteraciones genéticas de los tumores de adulto ocurrieron durante el período embrionario.
El estudio de la heterogeneidad de los genomas tumorales supone uno de los mayores retos a la hora de comprender el desarrollo y la progresión tumorales y su resistencia al tratamiento. Los autores de este artículo proponen que un mejor conocimiento de la heterogeneidad genómica de las células normales también es clave para entender la homeostasis de los tejidos y el desarrollo de los tumores.
Trabajo de referencia: Luis C. Fernández, Miguel Torres, Francisco X. Real. Somatic mosaicism: on the road to cancer. Nature Reviews Cancer, Desembre 2015. doi:10.1038/nrc.2015.1
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