Primer fármaco epigenético cuyos efectos beneficiosos se transmiten a la descendencia, en un modelo animal para el Huntington

La conocida implicación de mecanismos epigenéticos en el desarrollo de múltiples enfermedades humanas ha impulsado el estudio e identificación de fármacos epigenéticos. Un ejemplo son los inhibidores de las acetilasas de histonas (conocidos como HDAC en base a sus siglas en inglés), esto es, inhibidores de las enzimas que modifican químicamente las proteínas implicadas en el empaquetamiento del material hereditario en el núcleo celular, interviniendo por lo tanto, en el acceso de la maquinaria enzimática de expresión al ADN. HDACi 4b, uno de estos compuestos ha sido utilizado con cierto éxito en modelos de la enfermedad de Huntington, aunque su forma de actuación, más allá de la remodelación del ADN, no había sido evaluada.

Un estudio del Instituto de Investigación Scripps, en EE.UU., ha analizado el efecto de HDACi 4b sobre el genoma y demostrado que la inhibición de deacetilasas de histonas modifica la expresión génica a través de cambios en la metilación del ADN y lo que es más, su efecto se transmite a la descendencia.

El equipo, dirigido por Elisabeth Thomas, observó alteraciones de la expresión de genes implicados en la metilación del ADN tanto en fibroblastos de pacientes con enfermedad de Huntington como en un modelo de ratón. Además, en el caso del ratón, los efectos beneficiosos del fármaco epigenético, tanto cognitivos como motores, se extendieron a la descendencia de los ratones tratados, concretamente a través de la línea masculina, lo que es coherente con los resultados de expresión en fibroblastos humanos, que indicaban que los cambios de metilación provocados por el fármaco eran mayores en el cromosoma Y que en los otros cromosomas.

Una característica de las modificaciones epigenéticas es que pueden ser transmitidas a través de las generaciones, sin alterar la secuencia del ADN. Este es el primer caso de un fármaco cuyos efectos beneficiosos se transmiten a la descendencia y aunque de momento sólo se haya demostrado en ratones, los resultados podrían tener una gran repercusión en su utilización en humanos. Además de su potencial para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, algunos de estos inhibidores de acetilasas de histonas han sido aprobados para su uso clínico en desorden bipolar o cáncer y diferentes ensayos clínicos están en curso por lo que su campo de aplicación es amplio. “Muchos pacientes con estas enfermedades tienen hijos, por lo que la gran pregunta es cómo estos tratamientos afectan a su descendencia,” indica Elisabeth Thomas.

Referencia: Jia Het al. HDAC inhibition imparts beneficial transgenerational effects in Huntington’s disease mice via altered DNA and histone methylation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 22. pii: 201415195.

Fuente: http://www.scripps.edu/news/press/2014/20141222thomas.html

Foto: Ratones de laboratorio. Imagen: Maggie Bartlett, (National Institute of Human Genome Research, NIH)