Un estudio de la U746 CIBERER que lidera Belén Pérez en el CEDEM-CBM-UAM ha demostrado en modelos celulares el potencial de reguladores de la proteostasis como estrategia terapéutica para la deficiencia de fosfomanomutasa 2 (PMM2-CDG), el defecto congénito de glicosilación (CDG) más común, que afecta a unas 1000 personas en todo el mundo.

La U746 trabaja en el estudio de enfermedades genéticas hereditarias, entre las que se encuentran los defectos congénitos de glicosilación (CDGs). Parte de sus esfuerzos están dedicados al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas específicamente a las bases moleculares de la patología.

La caracterización funcional de mutantes de la proteína PMM2 ha permitido identificar el mecanismo de acción de las mutaciones en esta enfermedad y orientar así la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas.

La principal causa de la pérdida de función de PMM2 es el plegamiento incorrecto de la proteína. Por tanto, la PMM2-CDG podría ser una enfermedad potencialmente recuperable con reguladores de la proteostasis y/o chaperonas farmacológicas.

El objetivo de esta investigación, publicada en Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, ha sido evaluar el posible efecto de dos reguladores de la proteostasis sobre la estabilidad y la actividad de varios mutantes de PMM2 y esclarecer los mecanismos moleculares.

El tratamiento con celastrol, uno de los dos reguladores de la proteostasis estudiados, ha tenido efectos positivos tanto a nivel de proteína como de actividad enzimática en un modelo celular de PMM2-CDG. Este efecto viene acompañado con un incremento en los niveles de proteína y expresión de varias proteínas de choque térmico (Hsps). Los resultados de combinar el tratamiento de celastrol con inhibidores específicos de varias Hsps parecen indicar que Hsp90 es la principal responsable de la estabilización de PMM2.

Esta prueba de concepto refuerza la posibilidad de tratar PMM2-CDG con terapias que mejoren la estabilidad de la proteína y demuestra el potencial de la regulación de la proteostasis como estrategia terapéutica para esta enfermedad.

Artículo de referencia:

Proteostasis regulators as potential rescuers of PMM2 activity. A.Vilas, P.Yuste-Checa, D.Gallego, L.R.Desviat, M.Ugarte, C.Pérez-Cerda, A.Gámez, B.Pérez. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease.

doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165777

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